《Archives of Pharmacal Research》：Modulation of mitochondrial DNA copy number: therapeutic potential of phytochemicals and plant extracts—a comprehensive review
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线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）是线粒体健康的关键标志物，在细胞生物能量学中发挥核心作用。mtDNA-CN的改变与衰老、代谢紊乱及神经退行性疾病密切相关。近期研究揭示，多种植物源性提取物及其产生的次生代谢产物——植物化学物质，可通过调节线粒体生物发生、氧
线粒体DNA拷贝数（mtDNA-CN）是线粒体健康的关键标志物，在细胞生物能量学中发挥核心作用。mtDNA-CN的改变与衰老、代谢紊乱及神经退行性疾病密切相关。近期研究揭示，多种植物源性提取物及其产生的次生代谢产物——植物化学物质，可通过调节线粒体生物发生、氧化应激及mtDNA修复等机制调控mtDNA-CN。本综述系统探讨了来自银杏（Ginkgo biloba）、藏红花（Crocus sativus）、姜黄素等多种植物物种的植物源性提取物及植物化学化合物，这些成分能够调节mtDNA动态平衡，清除氧自由基并增强抗氧化防御系统。
引言
线粒体基因组：功能、完整性与维持
线粒体是真核细胞中高度动态的膜性细胞器，通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，维持钙离子稳态并调控程序性细胞死亡。其ATP生成对细胞过程维持及大分子合成至关重要，同时参与氧化还原平衡与血红素合成，这些功能均依赖于线粒体DNA（mtDNA）的完整性。mtDNA缺乏有效的DNA修复系统及组蛋白保护，且邻近OXPHOS machinery及活性氧（ROS）副产物，易受损伤及突变积累。线粒体被称为真核细胞的“动力工厂”，当其无法产生足够ATP时，高耗能组织细胞功能会出现障碍。此外，线粒体可通过细胞间转移（如线粒体衍生囊泡MDV）实现健康线粒体对受损细胞的代谢稳态修复，这一过程在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病中具有重要病理意义。
mtDNA在衰老与疾病中的作用
线粒体动力学延迟（如PD中的异常融合事件）与多种疾病相关，mtDNA的母系遗传特性使其易形成异质性（heteroplasmy），即正常与突变mtDNA共存。随着年龄增长及年龄相关疾病进展，突变型mtDNA积累导致临床表型恶化。心脏衰竭、神经退行性疾病及代谢综合征等疾病常伴随继发性线粒体功能障碍，表现为线粒体质量控制异常、ATP生成抑制、钙稳态失衡及代谢重编程，最终导致线粒体作为生化枢纽的功能受损。
mtDNA-CN及其意义
mtDNA以多拷贝形式存在于细胞中，其数量与基因组稳定性、能量储备、氧化应激及线粒体膜电位变化直接相关。不同组织的线粒体含量因能量需求差异而异，受脱氧核苷酸三磷酸（dNTP）池、ATP合酶（感知生物能量状态并调控电化学电位与ROS）及线粒体核糖体生物发生等因素调控。mtDNA-CN改变可由ROS/氧化应激、mtDNA突变积累及炎症触发，形成破坏性反馈环路：ROS通过激活线粒体生物发生代偿性增加mtDNA含量（如H2O2处理肺成纤维细胞MRC-5后mtDNA-CN升高）；而炎症条件下mtDNA片段释放作为损伤相关分子模式（DAMPs），通过cGAS-STING-TBK及TLR9通路激活免疫反应，进一步加剧mtDNA-CN异常。此外，DNA甲基化/去甲基化（如TFAM、D-loop区及POLG的甲基化）也参与mtDNA-CN调控。生理状态下mtDNA-CN相对稳定，其异常与多种疾病相关，可作为线粒体功能障碍的生物标志物。
线粒体含量相关疾病与植物药的联系
mtDNA-CN异常与衰老、神经退行性疾病（AD、PD）、癌症、糖尿病及心血管疾病密切相关：衰老及神经退行性疾病中mtDNA-CN降低，而线粒体损伤或应激时mtDNA-CN升高以代偿能量需求。植物药（含植物提取物及植物化学物质）因多靶点作用、易获取性及安全性，成为调控线粒体功能障碍的潜在策略。本研究旨在系统综述植物化学物质及提取物对mtDNA-CN的调控作用及其在相关疾病中的治疗潜力。
方法
研究筛选2000-2024/2025年PubMed、Scopus等数据库文献，纳入标准为英文发表、同行评审、聚焦植物提取物/植物化学物质对mtDNA-CN的定量影响（增加/减少）及机制研究，排除综述、会议摘要及缺乏分子证据的研究。优先选择采用实时荧光定量PCR（qPCR）、下一代测序（NGS）等技术的研究，确保数据准确性。
植物提取物及其生物活性化合物
姜黄素（Curcumin）
姜黄素（源自Curcuma longa根茎）通过抗氧化及抗炎作用保护线粒体：在秀丽隐杆线虫模型中，25μM姜黄素通过下调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路增加mtDNA-CN，延长寿命并维持线粒体完整性；在热应激肉鸡肝脏模型中，姜黄素通过抑制ROS爆发、维持硫醇池及mtDNA含量，增强线粒体抗氧化基因表达。
银杏酸（Ginkgolic acids）
银杏（Ginkgo biloba）提取物中的银杏酸（25-50μM）通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）降低线粒体生物发生，诱导FUNDC1依赖性线粒体自噬，导致HeLa细胞线粒体碎片化、mtDNA-CN减少及ATP生成受损。
人参（Panax ginseng）
人参皂苷通过激活PGC-1α-核呼吸因子1（NRF1）-线粒体转录因子A（TFAM）通路增加mtDNA-CN：代谢综合征男性患者服用红参（3.0g/天，4周）后，外周血mtDNA-CN显著升高，血压及血清皮质醇降低；绝经后女性服用韩国红参（KRG，2g/天）可提升mtDNA-CN及总抗氧化能力，改善疲劳症状；2型糖尿病小鼠模型中，KRG（100mg/kg，12周）通过保护线粒体功能降低胆固醇及胰岛素水平。
桑葚、桑葚酒提取物及矢车菊素-3-葡萄糖苷（Cyanidin-3-glucoside）
桑葚（Morus albaL.）提取物（含矢车菊素-3-葡萄糖苷）通过上调TFAM、NRF1及解偶联蛋白1（UCP-1）促进棕色脂肪组织（BAT）线粒体生物发生，增加C3H10T1/2细胞线粒体数量及mtDNA-CN，增强细胞耗氧率及脂肪酸氧化相关基因表达。
乌头（Aconitum carmichaeli）
附子（Aconiti Lateralis Radix Preparata）中的苯甲酰乌头原碱（Benzoylaconine，25-75μM）通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路增加HepG2细胞线粒体质量（剂量依赖性）及mtDNA-CN（最高提升34%），并改善ATP生成。
藏红花（Crocus sativus）
藏红花水醇提取物（40mg/kg，8周）联合耐力训练可显著提升大鼠mtDNA-CN及NRF-1基因表达，降低丙氨酸转氨酶（AST）、肌酸磷酸激酶（CPK）及丙二醛（MDA），增加谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），表明其通过增强抗氧化及抗炎通路改善线粒体生物发生。
低聚原花青素（Oligonol）
荔枝与绿茶来源的Oligonol（20mg，10周）通过上调NRF1及TFAM减轻糖尿病db/db小鼠肾脏损伤，增加mtDNA-CN及生物发生，同时抑制NF-κB通路及炎症因子（IL-6）。
水飞蓟宾与异水飞蓟宾（Silybin and Silychristin）
水飞蓟（Silybum marianum）黄酮木脂素（≤100μM）在A549细胞模型中无细胞毒性，但可降低自发性mtDNA损伤（通过ND1及ND5基因检测），提示其对线粒体DNA的保护作用。
环维黄杨星D（CVB-D）
黄杨（Buxus microphylla）三萜类生物碱CVB-D（1mg/kg/天，4天）通过保护PGC-1α、NRF-1及mtDNA-CN减轻阿霉素诱导的小鼠心肌病，其机制涉及抑制氧化损伤；在糖尿病心肌病大鼠模型中，CVB-D通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路减轻氧化应激，并抑制NLRP3炎症小体通路减少细胞焦亡。
葡萄籽原花青素B2（Grape seed procyanidin B2）
原花青素B2（10μg/ml）通过激活AMPK-沉默信息调节因子1（SIRT1）-PGC-1α轴，抑制高糖诱导的足细胞凋亡及线粒体功能障碍，上调NRF-1、TFAM及mtDNA-CN；在高糖胺刺激的系膜细胞中，其通过相同通路增加mtDNA-CN并改善氧化应激。
生姜（Zingiber officinale）提取物及6-姜酚（6-Gingerol）
生姜提取物（2g/kg）及6-姜酚（25-200μM）通过激活AMPK-PGC-1α通路增加小鼠肌肉及肝脏mtDNA-CN，提升OXPHOS蛋白表达及氧耗量；在HepG2细胞及肿瘤浸润CD8+ T细胞中，6-姜酚可改善线粒体质量、ATP生成及mtDNA-CN，其机制可能涉及脂联素受体1（AdipoR1）介导的AMPK下游通路激活。
番茄红素（Lycopene）
番茄红素（10μM）通过提升线粒体膜电位（MMP）、mtDNA-CN及ATP水平，减轻脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）诱导的猪肠上皮细胞（IPEC-J2）损伤及凋亡，其机制涉及调节OXPHOS通路；在MPP+诱导的SH-SY5Y细胞模型中，番茄红素（2μM）通过降低ROS及脂质过氧化、恢复ATP水平及mtDNA-CN减轻多巴胺能神经元毒性，靶向纳米点技术可进一步提升其跨越血脑屏障（BBB）的神经保护作用。
小檗碱（Berberine）
小檗碱（25μM）在K1735-M2小鼠黑色素瘤细胞中可降低mtDNA-CN，其机制可能与低浓度诱导的氧化应激导致mtDNA损伤有关；高浓度（100μM）未显著改变mtDNA-CN，提示存在代偿机制。
表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）
绿茶EGCG（3.2g/kg饲料，12周）通过激活AMPK及SIRT1增加衰老加速小鼠（SAMP8）骨骼肌mtDNA-CN，改善胰岛素敏感性及脂肪肝。
可可粉黄烷-3-醇（Flavan-3-ol）
可可黄烷-3-醇（50mg/kg，2周）通过增加肉碱棕榈酰转移酶2（CPT2）及UCP-1表达，提升小鼠腓肠肌、比目鱼肌及BAT的mtDNA-CN，促进脂解及线粒体生物发生，并降低血压。
彩叶草（Plectranthus ornatus）植物化学物质
Halimane及Labdane二萜类化合物（IC50分别为15.12μg/ml及32.66μg/ml）在MCF-7及FaDu癌细胞中通过诱导ROS生成、降低MMP及mtDNA-CN促进凋亡。
肿柄菊（Tithonia diversifolia）
肿柄菊叶提取物（100mg/kg，28天）通过改善胰岛素抵抗增加链脲佐菌素-烟酰胺诱导大鼠比目鱼肌mtDNA-CN（提升3倍），其标准化成分Tagitinin C可能参与调控。
大麻（Cannabis）
Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC，12.5%）短期暴露（15-60分钟）可降低年轻成人血液mtDNA-CN，且与11-OH-THC及THC-COOH水平呈负相关。
白藜芦醇（Resveratrol）
白藜芦醇（0.1mM）通过激活SIRT1增加老年雄性小鼠胚胎mtDNA-CN及端粒长度，但不影响年轻小鼠；在猪卵母细胞中，其（20μM）联合蛋白酶体抑制剂MG132（10μM）可使mtDNA-CN提升39%，且与SIRT1表达正相关；在APP/PS1小鼠模型中，白藜芦醇可减轻炎症并改善线粒体质量控制，但未降低淀粉样蛋白-β（Aβ）水平。
合欢（Albizia julibrissin）
合欢叶提取物（1-50μg/ml）通过抑制PPARγ及C/EBPs减少3T3-L1细胞脂肪生成，同时上调TFAM增加mtDNA-CN，促进线粒体复制。
辣木（Moringa oleifera）叶提取物
辣木叶提取物（200-400mg/kg，4周）通过增加PGC-1α及Nrf2表达，提升阿霉素诱导的心肌病大鼠心肌mtDNA-CN，降低乳酸脱氢酶（LDH）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。
麻黄（Ephedra sinica）
麻黄水提物（10μg/ml）通过抑制脂质积累及上调线粒体相关基因，增加小鼠腹股沟前脂肪细胞（miPA）分化细胞的Nrf2及mtDNA-CN，促进白色脂肪褐变。
石榴（Punica granatum）
石榴提取物（50-100μg/ml）通过耗竭ATP、破坏MMP及抑制mtDNA-CN，诱导口腔癌细胞（Ca9-22、HSC-3、OC-2）线粒体功能障碍及凋亡。
俄勒冈素（Oregonin）
俄勒冈素（100μM）通过影响DNA甲基转移酶（Dnmts）mRNA表达，增加小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs及NIH/3T3）mtDNA-CN，但其细胞毒性需进一步优化剂量。
芹菜素（Apigenin）
芹菜素（50-100mg/kg/天，9个月）通过抑制氧化应激及过度线粒体自噬，剂量依赖性改善老年雄性小鼠肌肉萎缩，增加线粒体大小、数量、体积及mtDNA-CN，并提升SOD、GPx及线粒体呼吸链复合物I、II、IV活性。
讨论
植物化学物质及提取物通过激活线粒体生物发生、抗氧化及DNA修复调控mtDNA-CN：AMPK及SIRT1激活PGC-1α，进而调控NRF-1/2及TFAM表达，促进mtDNA复制与核编码线粒体蛋白合成；石榴提取物则通过调节转录因子EB（TFEB）（而非ERK1/2/mTORC1通路）增强线粒体自噬。尽管现有研究揭示了植物源成分的潜力，但其临床应用仍需解决生物利用度、剂量优化及长期安全性问题，未来需结合多组学技术及临床试验验证其疗效与机制。
