非感染性巩膜炎并发症的确定因素及其对视力的影响：国际AIDA网络巩膜炎登记处的研究结果

《Ophthalmology and Therapy》：Determinants of Non-infectious Scleritis Complications and Their Impact on Visual Outcome: Results from the International AIDA Network Scleritis Registry

　　摘要
引言
巩膜炎是一种罕见且严重的眼部炎症性疾病，常伴有可能威胁视力的眼部并发症。本研究的旨在描述非感染性巩膜炎的眼部并发症，并识别其发生的预测因素。

方法
本研究的数据来源于AutoInflammatory Disease Alliance Network for Scleritis Registry。通过单变量分析来探讨人口统计学和临床变量与眼部并发症发生之间的潜在关联。葡萄膜炎和周边溃疡性角膜炎被视为炎症过程的延伸，而非真正的结构性疾病。使用回归分析评估眼部并发症的预测因素，并分析了眼部并发症对视力（以最佳矫正视力BCVA衡量）的影响。

结果
共有154名（218只眼睛）非感染性巩膜炎患者纳入研究。其中58名患者（87只眼睛）出现了102种眼部并发症，最常见的并发症包括白内障、巩膜和角膜变薄以及青光眼和/或眼压升高。患结节病伴多血管炎（GPA）的患者（p<0.0001）和同时伴有葡萄膜炎的患者（p=0.023）眼部并发症的发生率显著更高。出现眼部并发症的眼睛的平均严重程度得分也显著更高（p<0.0001）。回归分析确定了三个能够预测眼部并发症发生的变量：GPA的诊断（比值比（OR）7.747，p<0.0001）；同时伴有葡萄膜炎（OR 3.648，p=0.019）；以及较高的严重程度得分（OR 1.138，p=0.044）。没有眼部并发症的眼睛的平均（±标准差）BCVA转换为logMAR后的值显著较高（0.12±0.24 vs 0.27±0.49；p=0.005）。

结论
在本研究纳入的患者中，相当一部分患者出现了不可逆的眼部并发症。诊断为GPA、同时伴有葡萄膜炎以及严重程度得分较高的患者更有可能发生眼部并发症，因此需要更密切的随访和早期治疗，以降低不良视力预后的风险。

引言
巩膜炎是一种罕见且严重的眼部炎症性疾病，常伴有可能威胁视力的眼部并发症。本研究的旨在描述非感染性巩膜炎的眼部并发症，并识别其发生的预测因素。

方法
本研究的数据来源于AutoInflammatory Disease Alliance Network for Scleritis Registry。通过单变量分析来探讨人口统计学和临床变量与眼部并发症发生之间的潜在关联。葡萄膜炎和周边溃疡性角膜炎被视为炎症过程的延伸，而非真正的结构性疾病。使用回归分析评估眼部并发症的预测因素，并分析了眼部并发症对视力（以最佳矫正视力BCVA衡量）的影响。

结果
共有154名（218只眼睛）非感染性巩膜炎患者纳入研究。其中58名患者（87只眼睛）出现了102种眼部并发症，最常见的并发症包括白内障、巩膜和角膜变薄以及青光眼和/或眼压升高。患结节病伴多血管炎（GPA）的患者（p<0.0001）和同时伴有葡萄膜炎的患者（p=0.023）眼部并发症的发生率显著更高。出现眼部并发症的眼睛的平均严重程度得分也显著更高（p<0.0001）。回归分析确定了三个能够预测眼部并发症发生的变量：GPA的诊断（比值比（OR）7.747，p<0.0001）；同时伴有葡萄膜炎（OR 3.648，p=0.019）；以及较高的严重程度得分（OR 1.138，p=0.044）。没有眼部并发症的眼睛的平均（±标准差）BCVA转换为logMAR后的值显著较高（0.12±0.24 vs 0.27±0.49；p=0.005）。

结论
在本研究纳入的患者中，相当一部分患者出现了不可逆的眼部并发症。诊断为GPA、同时伴有葡萄膜炎以及严重程度得分较高的患者更有可能发生眼部并发症，因此需要更密切的随访和早期治疗，以降低不良视力预后的风险。

正式的关键总结点
为什么进行这项研究
关于非感染性巩膜炎患者长期后果的可靠现实证据很少。本研究旨在描述眼部并发症并检测这些并发症在整个疾病过程中的预测因素。

从研究中获得了什么
国际自身炎症性疾病联盟（AIDA）网络的数据表明，被诊断为结节病伴多血管炎的患者以及同时伴有葡萄膜炎的患者更有可能出现眼部并发症。

巩膜炎严重程度得分是一种常被忽视但可靠的工具，能够预测巩膜炎患者眼部并发症的发生。

我们的发现有助于更准确地评估患者情况，并识别出需要密切随访和适当管理的巩膜炎亚组患者，以保持长期的视觉功能。

引言
巩膜炎是巩膜的炎症，包括从轻微的巩膜炎症到与高风险的不可逆解剖损伤和较差的功能结果相关的严重炎症等多种情况[1, 2]。相当比例的病例表现为视觉功能受损和对眼球解剖完整性的潜在威胁。近30%的患者存在视力丧失[3, 4]。先前的研究报告了多种并发症，包括巩膜变薄和穿孔、囊样黄斑水肿、青光眼和渗出性视网膜脱离等[4, 5]。邻近结构（如角膜、葡萄膜炎和视网膜）也可能受损，进一步加重视力损害[6]。另一个需要考虑的重要方面是巩膜炎与系统性免疫介导疾病的关联，这种关联可能影响疾病的严重程度、组织病理学和长期结果[4, 7]。综上所述，有必要识别出那些更有可能出现长期并发症、最终导致不良视觉结果的非感染性巩膜炎患者亚组。及时发现这些患者将为临床医生提供机会，早期实施系统性免疫抑制治疗，以控制眼部炎症并预防或减轻视力损害。在这方面，我们之前的经验突显了生物技术制剂（包括肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂和非TNF抑制剂）在非感染性巩膜炎管理中的有效性[8, 9]。

本文报告了一项基于国际登记处的多中心研究的结果，该研究重点关注非感染性巩膜炎的眼部并发症，并特别识别不可逆眼部并发症的预测因素。

方法
研究设计、参与者及数据收集
回顾性地和前瞻性地从国际AIDA Network Scleritis Registry中提取了诊断为非感染性巩膜炎（无论是特发性还是与系统性免疫介导疾病相关）的患者的医疗记录。数据收集截止时间为2025年11月2日。Scleritis Registry是一个由医生驱动的电子登记处，用于收集关于人口统计学、社会经济、临床、实验室和治疗信息的真实数据[10]。收集了以下数据：性别、发病年龄、诊断年龄、相关系统性疾病、人类白细胞抗原（HLA）分型、自身抗体、在Snellen图表上测量的最佳矫正视力（BCVA）并转换为最小分辨角的对数（logMAR）、根据Watson和Hayreh的标准对巩膜炎进行解剖分类[11]、复发次数、疾病过程中给出的治疗以及从疾病发作到最后一次随访期间出现的眼部并发症。当患者同时具有前部和后部巩膜炎时，他们被归类为“后部巩膜炎”组。根据McCluskey和Wakefield的标准对巩膜炎进行严重程度评分[12]。missing值超过20%的医疗记录被排除在研究之外。所有患者都按计划进行随访，并在必要时（疾病发作和/或安全问题）进行随访。

伦理声明
本研究遵循1964年的赫尔辛基宣言及其后续修订版，并获得了锡耶纳大学当地伦理委员会的批准（参考编号14951）。所有患者或其法定监护人提供了书面知情同意书。

目标和终点
本研究的主要目标是识别与非感染性巩膜炎患者在整个疾病过程中眼部并发症发生相关的变量。次要目标包括：（1）评估严重程度得分对眼部并发症发生的影响；（2）检测眼部并发症发生的预测因素；（3）眼部并发症对视觉功能的影响。

主要终点通过以下变量分析患者是否有眼部并发症的潜在统计差异：性别、侧别（单侧 vs 双侧）、自身抗体的存在、巩膜炎解剖分类（前部 vs 后部）、同时伴有葡萄膜炎、相关的免疫介导的系统性疾病以及局部和/或口服糖皮质激素（GCs）、常规疾病修饰抗风湿药和生物技术制剂的治疗。

次要终点通过以下方法进行检测：（1）检测有眼部并发症和无眼部并发症的患者在平均巩膜炎严重程度得分上的任何统计学显著差异；（2）使用逐步向后方法进行二元逻辑回归，以识别眼部并发症发生的预测因素；（3）BCVA的任何差异。

统计分析
数据使用IBM SPSS Statistics for Windows（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行分析。连续变量的正态分布通过Shapiro–Wilk检验进行评估。定量变量根据需要报告为均值和标准差（SD）或中位数和四分位数范围（IQR），定性变量报告为绝对频率及相应百分比。交叉表通过Pearson’s Chi-squared检验进行分析，对于维度大于2×2的列联表使用调整后的残差进行事后分析。使用Mann–Whitney U检验检测组间的中位数值差异。通过逐步向后方法进行二元逻辑回归，识别眼部并发症的潜在预测因素。由于因变量的二元性质，经历多种并发症的患者被编码为“并发症”结果，无论事件数量多少。初始回归模型中包括了以下变量：性别、GPA的存在/缺失、巩膜炎的解剖模式、同时伴有葡萄膜炎、严重程度得分以及局部和/或口服GCs的治疗。显著性阈值为0.05，所有检验均为双侧。

在纳入国际AIDA Network Scleritis Registry的162名患者中，有154名患者参与了本研究，共计218只眼睛。8名患者因记录不完整而被排除。90例为单侧巩膜炎，64例为双侧巩膜炎。女性与男性的比例为1.83。发病年龄和诊断年龄的平均值分别为44.67岁和45.52岁。最后一次随访时的平均（±标准差）疾病持续时间为71.53±79.48个月[中位数（IQR）为48.50（78.50）个月]。更详细的临床和人口统计学数据见表1。61例巩膜炎被归类为特发性。在相关的系统性免疫介导疾病方面，最常见的诊断是结节病伴多血管炎（GPA）（31例患者），其次是类风湿关节炎（14例患者）和轴性脊柱关节炎（10例患者）。图1中的饼图显示了我们队列中诊断出的所有系统性免疫介导疾病。

表1 本研究中患者的 demographic 和临床特征

图1
图1的替代文本可能是使用AI生成的。

表1 本研究中患者的 demographic 和临床特征

图2
图2中记录的眼部并发症。星号(*)表示其他并发症：眼球痨、失明、IV级视盘水肿、上脉络膜皱褶、视网膜血管充血、视网膜前膜和前部粘连。

研究发现，患GPA的患者（比值比（OR）5.054，95%置信区间（CI）2.179–11.722，p<0.0001）和同时伴有葡萄膜炎的患者（OR 2.574，95% CI 1.118–5.927，p=0.023）眼部并发症的发生率显著更高。具体而言，30%的无GPA（全身性血管炎性肉芽肿）的巩膜炎患者出现了眼部并发症，而确诊为GPA的巩膜炎患者中这一比例为68.8%。在同时患有巩膜炎和葡萄膜炎的患者中，也观察到了类似的趋势（57% vs 34%），其中28名患者（36只眼睛）同时患有巩膜炎和葡萄膜炎。葡萄膜炎最常见的解剖学类型是前葡萄膜炎（56.7%），而后葡萄膜炎和全葡萄膜炎分别占13.3%和30%。葡萄膜炎的解剖学类型（“前葡萄膜炎”组与“后葡萄膜炎或全葡萄膜炎”组）与眼部并发症的发生无显著关联（p = 0.88）。巩膜炎的解剖学类型在整个疾病过程中与眼部并发症的发展也没有显著关联（p = 0.172）。局部和/或口服糖皮质激素（GCs）的治疗与结构性眼部并发症的发生率显著降低有关（OR 0.460，95% CI 0.237–0.891，p = 0.020）。此外，使用生物技术制剂等先进疗法与眼部并发症的发生率也无显著关联（p = 0.311）。从疾病发作到首次使用生物制剂的中位治疗延迟时间为33.32 ± 43.14个月（四分位距[IQR]为13.50–52.00个月）。出现眼部并发症的眼睛的平均（±标准差）严重度评分（1.83 ± 2.46）明显高于未出现并发症的眼睛（0.68 ± 1.58）（p < 0.0001）。回归分析确定了三个可以预测眼部并发症发生的变量：GPA的诊断（OR 7.747，95% CI 2.891–20.759，p < 0.0001）、同时存在葡萄膜炎（OR 3.648，95% CI 1.241–10.722，p = 0.019）以及严重度评分（OR 1.138，95% CI 1.003–1.290，p = 0.044）。单变量和多变量分析的结果总结在表2中。

表2 预测巩膜炎患者眼部并发症发生的变量及其在单变量和回归分析中的显著性

在没有眼部并发症的眼睛中，BCVA（最佳矫正视力）转换为logMAR的平均值（±标准差）显著更高（0.12 ± 0.24 vs 0.27 ± 0.49；p = 0.005）。

**讨论**
巩膜炎是一种罕见且严重的眼部炎症性疾病，常伴有可能威胁视力的眼部并发症，在某些情况下甚至会导致眼球穿孔[2]。它常常伴随系统性疾病，如GPA（全身性血管炎性肉芽肿）、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮[13]。在本研究中纳入的154名非感染性巩膜炎患者中，有58名（37.7%）患者出现了眼部并发症——共87/218（39.9%）只眼睛受到影响。这一比例低于之前类似研究的结果，那些研究中超过75%的巩膜炎患者出现了并发症[3, 14, 15, 16]。这种差异可能是方法学上的，因为大多数先前的研究将同时存在的葡萄膜炎和前后葡萄膜炎（PUK）视为眼部并发症，而我们认为这些眼部表现是涉及巩膜附近结构的更广泛的炎症过程。实际上，相邻的眼部结构，如葡萄膜和周边角膜，可能是同一炎症过程的一部分，而不是由于共同的免疫环境导致的真正并发症。在这种情况下，葡萄膜炎和PUK可能是同一疾病谱系的一部分。特别是前葡萄膜炎可能伴随巩膜炎，巩膜炎炎症向前葡萄膜的扩散可能会恶化眼部预后[5]。我们队列中最常见的眼部并发症是白内障，其次是巩膜或角膜变薄以及青光眼/眼压升高。这些并发症——尤其是眼内压升高、白内障以及在较小程度上的巩膜/角膜变化——在其他研究中也常被报道为最常见的并发症[15, 16, 17]。在大约五分之一的巩膜炎患者中可能发生眼压升高和青光眼，正如一项大型巩膜炎患者研究中所描述的[18]。需要强调的是，白内障和眼压升高可能是由于长期使用糖皮质激素所致，而不仅仅是未受控制的眼部炎症过程，这突显了早期引入非甾体药物的必要性。我们队列中开始使用生物制剂的时间大约延迟了2年，这可能是其在减少不可逆眼部并发症频率方面影响不显著的原因。

根据Watson和Hayreh的分类，我们在患者群体中发现前弥漫性巩膜炎比后巩膜炎、前结节性巩膜炎和前坏死性巩膜炎更为常见。解剖学类型对眼部并发症的发生率没有影响，表明前巩膜炎应与前巩膜炎得到同等程度的监测和临床关注。然而，后巩膜炎与较高的视力丧失风险相关，约三分之一的患者会受到影响，这主要是由于炎症过程可能扩散到附近的结构，如脉络膜、外部视网膜和视神经，导致黄斑病变或视神经萎缩[4]。在相关的免疫介导疾病方面，先前研究中大约22–37%的巩膜炎患者被诊断出有系统性疾病[3, 14, 16, 17]。相比之下，我们的队列中检测到更高比例的高负担系统性疾病（60%），这可能是由于转诊偏倚，导致更严重的病例得到了长期管理。这反过来可能限制了在一般人群中轻度病例的代表性。在之前的报告中，与巩膜炎最常相关的自身免疫性疾病是类风湿关节炎，其次是ANCA相关血管炎和复发性多软骨炎[3, 14, 16, 17]。根据我们的发现，确诊为GPA的巩膜炎患者发生不可逆眼部并发症的风险显著更高，这证实了早期研究的发现，即GPA诊断的患者视力预后更差。Sainz de la Maza等人的研究还指出，GPA更常与坏死性病变、视力丧失和PUK相关[7]。此外，评估巩膜炎患者时，眼科医生和风湿病医生应特别注意这一诊断假设，因为GPA在巩膜炎发作前的诊断率低于其他系统性疾病（如类风湿关节炎）[16, 19]。因此，检测PR3-ANCA/MPO-ANCA自身抗体成为血清学检查的重要部分，尤其是在那些c-ANCA阳性但无系统性血管炎证据的患者中，他们更可能经历难以治疗的巩膜炎[18]。在筛查巩膜炎患者的潜在系统性疾病时，高影响力的免疫介导疾病（包括GPA和类风湿关节炎）应成为主要关注点。

我们发现同时患有葡萄膜炎的巩膜炎患者比单纯巩膜炎患者的并发症发生率显著更高，这可能表明炎症过程更加剧烈，扩展到了葡萄膜。这可能导致结构性并发症的发病率更高，无论葡萄膜炎的解剖学类型如何。我们的数据与现有文献一致，这些文献报告了伴有葡萄膜炎的患者具有更高的视力障碍率。Liao等人最近观察到这类患者的视力更差，后段并发症的风险更高[6]。其他报告还显示，伴有葡萄膜炎的巩膜炎患者出现坏死性巩膜炎、视力下降、PUK和青光眼的风险显著增加[5]。因此，对于巩膜炎患者，定期检查葡萄膜是必要的，因为炎症向葡萄膜的扩散需要更积极的治疗方法和更紧密的随访计划。

使用巩膜炎严重度评分系统，我们发现出现眼部并发症的患者的评分显著更高。有趣的是，McCluskey及其同事发现严重度评分较高的患者对系统治疗的反应率较低[12]。因此，在疾病早期评估巩膜炎的严重程度提供了干预的机会。优化治疗方法可以改变疾病的自然进程并保护长期视力功能。多变量分析证实了我们的分析结果。确诊为GPA的巩膜炎患者以及同时患有葡萄膜炎的患者在整个疾病过程中发生眼部并发症的风险分别增加了7.7倍和3.6倍。同样，每增加5个严重度评分单位，出现眼部并发症的概率增加1.90倍。因此，具有这些特征的患者应引起眼科医生的注意，因为他们被认为有较高的视力受损风险。这些患者应尽早接受免疫抑制治疗，以最小化威胁视力的并发症风险。另一方面，局部和/或口服糖皮质激素治疗与眼部并发症发生的显著关联可能反映了纳入偏倚以及糖皮质激素相关并发症的潜在风险。

对视力功能的影响也很显著，因为出现眼部并发症的患者视力明显更低。

**研究局限性**
本研究的局限性包括基于登记系统的性质、缺乏详细的治疗数据以及转诊偏倚。这种基于登记系统的研究以及缺乏标准化的预定义方案，解释了各参与中心在诊断方法、疾病评估（包括McCluskey严重度评分）和管理方面的差异。缺失的数据以及不标准化的治疗算法也是回顾性研究的常见缺陷。样本量和相对较少的事件数量限制了回归模型中的预测因子数量，这可能降低了检测有价值关联的能力。随访数据的高度偏斜也是一个限制，因为病程较长的患者更可能发生并发症，引入了时间依赖性的确认偏倚。未来可以通过更大样本量的时间至事件分析来解决这个问题。最后，大多数在三级转诊中心注册并定期随访的患者属于病情较重的亚群，这与一般眼科患者群体不同。因此，将我们的发现应用于轻度病例可能不准确。

**结论**
非感染性巩膜炎是一种严重的眼部炎症性疾病，常伴有不可逆的眼部并发症。确诊为GPA的患者、同时伴有葡萄膜炎的患者以及严重度评分较高的患者发生眼部并发症的风险更大。因此，这种表型需要详细的诊断、紧密的随访计划和适当的早期治疗，以预防或最小化长期视力不良的风险。