阿达利姆单抗（Adalimumab）治疗恶性葡萄球菌性脓皮病的安全性和有效性：一项为期52周的现实世界前瞻性观察研究

《Dermatology and Therapy》：Safety and Effectiveness of Adalimumab for the Treatment of Pyoderma Gangrenosum: A 52-Week Real-World Prospective Observational Study

　　摘要
引言
坏疽性脓皮病（Pyoderma gangrenosum，PG）是一种罕见的自身炎症性皮肤疾病，其特征是疼痛性溃疡，治疗选择有限。阿达利姆单抗（Adalimumab）是一种新近获批的肿瘤坏死因子-α抑制剂，用于治疗PG，但其真实世界数据仍较为有限。本研究评估了阿达利姆单抗在PG患者中的长期安全性和有效性。

方法
这是一项多中心、前瞻性、开放标签、单臂的上市后观察性研究，纳入了接受阿达利姆单抗治疗的PG患者，并对其进行52周的监测。主要结局指标是安全性，以报告为不良药物反应（ADRs）的感染发生率来评估。次要结局指标包括其他安全性和有效性指标，通过医生全球评估（Physician Global Assessment，PGA）、研究者炎症评估（Investigator Inflammation Assessment）和 verbal Rating Scale（VRS）来评估疼痛。同时，还研究了缓解后的复发率和观察期间PG亚型的变化。

结果
共有67名PG患者纳入本研究。平均年龄为61.9岁，77.6%的患者伴有并发症，包括糖尿病（19.4%）、溃疡性结肠炎（16.4%）和高血压（14.9%）；59.7%的患者同时使用全身性皮质类固醇。纳入患者的PG亚型包括溃疡型（n=62）、脓疱型（n=2）、 vegetative型（n=2）和大疱型（n=1）。报告为ADRs的感染发生率分别为14.9%和9.0%。在第12周、26周和52周时，PGA总病变评分为0/1的患者比例分别为36.0%、46.2%和57.7%；在第26周和52周时，VRS评分为0的患者比例分别为45.7%和52.4%。因症状改善而停止治疗的患者中未出现复发。

结论
这项真实世界研究未发现阿达利姆单抗的新安全问题，并证明其在异质性PG患者群体中的有效性，包括缓解疼痛的效果。这些发现支持将其作为PG的标准治疗方法，包括那些同时使用全身性皮质类固醇治疗的患者。

试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04750213统计分析是使用SAS软件9.4版本（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行的。

**患者分布**
患者于2020年11月至2023年1月期间纳入研究。共有67名来自日本54个地点的患者被纳入安全性分析集。在排除了无法评估疗效结果的患者后，有60名患者被纳入疗效分析集（见图1）。

**图1**
此图像的替代文本可能是通过AI生成的。
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**基线患者特征**
在安全性分析集中，患者的平均（标准差）年龄为61.9（18.4）岁，34（50.7%）为男性，PG疾病的平均（标准差）持续时间为2.7（4.4）年（见表1）。共有92.5%（62/67）的患者患有溃疡性PG，其中4.5%（3/67）患者有造口周围类型的溃疡。1名患者患有水疱型PG，2名患者分别患有脓疱型和增殖型PG。总体而言，59名患者的PG病变总数≤5个，而8名患者的PG病变总数≥6个。受影响的PG部位包括：58名患者的下肢、8名患者的躯干、7名患者的上肢、3名患者的造口、2名患者的面部，以及各1名患者的生殖器和其他部位。除了溃疡型之外，还发现了其他类型的PG。目标病变的平均（标准差）长轴直径为104.9（141.7）毫米（见表1）。

**表1 基线患者特征**
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**合并症**
77.6%（52/67）的患者有合并症，最常见的包括炎症性肠病（22.4% [15/67]；溃疡性结肠炎16.4% [11/67] 和克罗恩病6.0% [4/67]）、糖尿病（19.4% [13/67]、高血压（14.9% [10/67]）和类风湿关节炎（10.4% [7/67]）。10.4%（7/67）的患者之前曾因非PG疾病使用过TNFi（表1）。

**表2 既往和伴随使用的药物（安全性分析集）**
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**阿达利姆单抗的使用情况**
在观察期间（365天），66名（98.5%）的患者正在使用阿达利姆单抗治疗，使用的药物包括：全身性皮质类固醇（71.6% [48/67]）、止痛药（37.3% [25/67]）、环孢素（17.9% [12/67] 和抗生素（14.9% [10/67]）（表2）。此外，88.1%（59/67）的患者同时接受了其他PG相关药物的治疗，59.7%（40/67）的患者使用了全身性皮质类固醇。在整个观察期间，有40名患者持续使用全身性皮质类固醇（中位数泼尼松当量剂量 [MPED]：27.5 毫克/天），其中38名患者在开始阿达利姆单抗治疗前开始使用皮质类固醇（MPED：20.0 毫克/天），10名患者在阿达利姆单抗治疗期间开始使用皮质类固醇（MPED：43.8 毫克/天）。与治疗开始时相比，所有观察时间点上全身性皮质类固醇的并发剂量和使用该药物的患者数量都有所减少（见表S1）。28.4%（19/67）的患者使用了止痛药（非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚）。7名患者将曲马多及其组合产品作为既往药物使用，6名患者将其作为伴随药物使用。

**表2 既往和伴随使用的药物（安全性分析集）**
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**阿达利姆单抗的给药状态**
观察期间的平均治疗时间为241天（1–365天），85.1%（57/67）的患者按照药品说明书的指示接受了阿达利姆单抗治疗（表3）。在安全性分析集中，43.3%（29/67）的患者治疗持续时间≥52周（表4）。在停止治疗的38名患者中，停药原因是出现不良反应（AE）的占42.1%（16/38），症状改善的占31.6%（12/38），未进行随访的占18.4%（7/38），疗效不佳的占10.5%（4/38）（表4）。

**表3 阿达利姆单抗的给药状态**
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**表4 研究完成情况**
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**治疗期间中断治疗的患者比例**
治疗期间有17.9%（12/67）的患者中断了治疗。中断治疗的原因包括：5名患者考虑个人便利性，4名患者出现AE，3名患者有其他原因。停药与重新开始治疗之间的中位时间为17.5天（范围2–65天），重新开始治疗的原因包括：5名患者考虑个人便利性，3名患者AE改善，5名患者有其他原因（表3）。

**结果**

**阿达利姆单抗的安全性**
**感染的发生率**
在观察期间，报告为ADRs的感染发生率为14.9%（10名患者中共13例）：肺炎（n=2）、尿路感染（n=2）、支气管肺曲霉菌病（n=1）、福尼尔氏坏疽（n=1）、感染（n=1）、肾盂肾炎（n=1）、败血症（n=1）、结核病（n=1）、巨细胞病毒性肠炎（n=1）和2019冠状病毒病（COVID-19，n=1）（表5）。报告为严重ADRs的感染发生率为9.0%（6名患者中共7例）：肺炎（n=1）、尿路感染（n=1）、福尼尔氏坏疽（n=1）、肾盂肾炎（n=1）、败血症（n=1）、结核病（n=1）和巨细胞病毒性肠炎（n=1）。共报告了10例非感染性ADR，包括2例脑梗塞、1例头晕、1例心力衰竭、1例心房颤动、1例肝功能异常、1例掌跖脓疱病、1例滑囊炎和1例纤维蛋白D二聚体升高。

**表5 AEs和ADRs总结（安全性分析集，N=67）**
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共有34例AE发生在24名患者中，导致16名患者停止治疗，其中12例被报告为ADRs。三种ADR——肺炎、支气管肺曲霉菌病和湿疹——被报告为未缓解且不属于严重ADRs。

在研究期间报告了两例死亡：一名患者在第70天发生主动脉夹层并在第71天死亡。该患者同时患有溃疡性结肠炎和动脉硬化，死因被报告为与PG无关。另一名患者在第12天发生急性肺炎，在第13天发生巨细胞病毒性肠炎和脑梗塞，并在第19天死亡。研究者认为该事件与阿达利姆单抗无关，但申办方认为可能与其有关。

**阿达利姆单抗的疗效**
**PGA（总病变和目标病变）评分（观察病例分析）**
对于总病变，第12周时PGA评分为0/1的患者比例为36.0%（18/50，95% CI 22.9–50.8），第26周为46.2%（18/39，95% CI 30.1–62.8），第52周为57.7%（15/26，95% CI 36.9–76.6），停药时为51.7%（15/29，95% CI 32.5–70.6）（见图2a）。对于目标病变，第12周时PGA评分为0/1的患者比例为24.0%（12/50，95% CI 13.1–38.2），第26周为23.1%（9/39，95% CI 11.1–39.3），第52周为26.9%（7/26，95% CI 11.6–47.8），停药时为44.8%（13/29，95% CI 26.4–64.3）（见图2b）。LOCF分析的结果显示在表S2和表S3中。

**图2**
此图像的替代文本可能是通过AI生成的。
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**达到PGA评分（总病变）0/1（a）和0（b）的患者比例，95%置信区间（观察病例分析）**
CI：置信区间；PGA：医生总体评估

**图3**
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**达到PGA评分（目标病变）0/1（a）和0（b）的患者比例，95%置信区间（观察病例分析）**
CI：置信区间；PGA：医生总体评估

**IIA评分（观察病例分析）**
治疗开始时，54名患者报告了IIA评分。基线时，红斑患者的IIA评分为2–4的比例为74.1%（40/54），边缘隆起患者的IIA评分为68.5%（37/54）。红斑患者的IIA评分为0的比例为11.1%（6/54），边缘隆起患者的IIA评分为5.6%（3/54），这些都属于溃疡型亚型。

**图4**
此图像的替代文本可能是通过AI生成的。
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**红斑（a）和边缘隆起（b）的IIA评分分布（观察病例分析）**
BL：基线；IIA：研究者炎症评估

**VRS评分（观察病例分析）**
治疗开始时，52名患者报告了VRS评分，其中65.4%（34/52）的评分在2（中度）到3（严重）之间。基线时，疼痛严重（评分3）的患者比例为25.0%（13/52）。阿达利姆单抗治疗后，这一比例在第26周降至2.9%（1/35），第52周降至0%（0/21）（见图5）。LOCF分析的结果显示在表S5中。

**表6 VRS评分的变化**
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**观察期间的复发和亚型变化**
在因症状改善而停止治疗的12名患者中，截至第52周没有患者出现复发。1名患者在观察期间PG亚型发生变化，从研究开始时的溃疡型变为治疗结束时的增殖型。鉴于建议采用个体化的类固醇逐渐减量方案以维持疾病控制、预防病情加重并减少强直性脊柱炎（PG）的副作用[11, 25]，同时使用类固醇和阿达利姆单抗（adalimumab）治疗PG的患者需要更加密切的监测。通常，伤口愈合需要时间，本研究中一些患者花费了一年时间才能达到PGA（强直性脊柱炎评分）0/1的分值，但并未观察到安全性问题的增加。根据不良反应（AEs）的发生比例，分别在4周至<12周、12周至<26周和26周至<52周的时间段内，这些比例分别为9.8%、13.2%和10.9%（数据未显示）。此外，在达到治愈效果的患者中，直到第52周都没有出现复发病例。在STOP GAP研究中[9]，该研究比较了泼尼松龙（prednisolone）和环孢素（cyclosporine）的效果，6个月时目标病变的缓解率为47.0%。尽管本研究的结果具有可比性，但在解读时应谨慎考虑观察者偏倚的风险，因为这是一项上市后观察性研究，评估仅由研究者完成。大约30.0%的缓解病例出现了复发，其中三分之二的患者至少出现了一次不良反应。虽然本研究是一项单臂观察性研究，且参与患者数量有限，无法直接与其他在不同患者群体中评估的疗法进行比较，但这些发现提供了支持阿达利姆单抗在PG管理中有效性和安全性的实际证据。因此，这些发现应被视为描述性的，而非表明其相对于其他治疗方法具有等同性或优越性。

本研究中的靶病变中位面积约为23.3平方厘米，明显大于STOP GAP研究中泼尼松龙组的8.1平方厘米[9]。在III期试验中，当靶病变的最大直径小于100毫米时，第26周达到PGA评分0/1的患者比例为54.5%，第52周为66.7%[18, 19]，这与本研究中<100毫米（主轴）组的结果相当，分别为第26周的45.0%和第52周的64.3%。在≥100毫米组中，第26周达到PGA评分0/1的患者比例为47.1%，第52周为50.0%，略低于<100毫米组。≥100毫米组的不良反应发生率为37.5%，高于<100毫米组的12.5%。由于两组患者的持续治疗率相似（分别为45.8%和42.5%），这些结果表明即使在靶病变较大的情况下，阿达利姆单抗的益处也可能超过其风险。然而，由于针对大病变大小和非溃疡性PG亚型的 subgroup 分析基于的病例数量有限，这些发现应谨慎解读，并视为探索性结果。对于具有较大PG病变的患者，使用阿达利姆单抗时应特别注意可能出现的不良反应。据我们所知，这是首项探讨阿达利姆单抗在所有PG亚型中安全性和有效性的研究。尽管研究中纳入的患者数量有限，但阿达利姆单抗在所有非溃疡性PG亚型中的结果相当；然而，由于样本量小，这些亚组的结果应视为探索性的。本研究还调查了亚型的变化，有一名患者在观察期间从溃疡性亚型转变为植被型亚型。该患者同时患有溃疡性结肠炎和IgG4相关疾病，并因第18天出现肝功能障碍的不良反应而停止治疗；在停药时确认了亚型的转变。尽管亚型变化较为罕见，其原因尚不明确，但在这种情况下可能发生了某种免疫状态的变化，因为已知免疫状态的变化与PG密切相关[29]。

与先前的报告一致，本研究中的大多数患者（77.6%）存在合并症，包括自身免疫性疾病。其中7名患者有TNFi（肿瘤坏死因子抑制剂）治疗史。在7名患者中有6名的有效性得到了评估，其中4名患者在之前使用阿达利姆单抗的基础上达到了PGA总分为0/1，而1名患者因疗效不佳而停止治疗。在这6名患者中，有1名患者出现了湿疹，这被报告为不良反应。这些结果表明，阿达利姆单抗对有TNFi使用史的患者也可能有效，包括因其他 indications 使用阿达利姆单抗的情况。

PG通常表现为严重的刺痛，严重影响患者的生活质量[1, 30]。对于严重的疼痛，常会开具类固醇和阿片类药物；在全身性镇痛药无效的情况下，可能会考虑截肢[30, 31]。在本研究中，45.7%的患者在治疗第26周时VRS（视觉模拟评分）为0，表明阿达利姆单抗在治疗的早期阶段能有效缓解PG疼痛，从而可能减少对强效镇痛药（如阿片类药物）的需求或避免因严重疼痛而进行截肢的考虑。考虑到III期PG试验报告了皮肤病生活质量的改善[18, 19]，阿达利姆单抗也有望改善患者在实际生活中的生活质量。然而，由于约40%的患者对阿达利姆单抗无反应，这些患者需要其他治疗方案，目前正积极探索新的靶向药物和生物制剂来治疗PG，这些新疗法可能在未来改善患者的生活质量并减少PG相关的死亡[2]。

**局限性**
本研究存在一些局限性。首先，样本数量较少，特别是非溃疡性亚型的病例数量有限，这限制了统计分析的准确性。其次，这是一项单臂研究，没有使用对照组，因此难以与标准的PG治疗方法（如类固醇或免疫抑制剂）进行明确的利弊比较。第三，由于没有中央审查委员会，疗效评估仅由研究者完成，可能存在观察者偏倚的风险。最后，由于本研究仅包括日本患者，无法排除潜在的种族和/或种族差异对研究结果的影响。

**结论**
这项上市后观察性研究的最终分析证实了阿达利姆单安在真实世界中的日本PG患者群体中的安全性和有效性，包括那些具有不同亚型、之前接触过TNFi和同时使用全身性类固醇的患者。未发现新的安全性问题；阿达利姆单安在所有PG亚型中均有效且耐受性良好，能够迅速缓解疼痛，并且在症状缓解后未报告复发情况。这些结果支持了先前临床试验中关于阿达利姆单安的利弊评估，支持将其作为广泛PG类型的标准治疗方法；然而，由于亚组规模较小，对于非溃疡性亚型的结论应谨慎解读。鉴于针对PG所有亚型的研究数量有限，这些结果为未来阿达利姆单安在PG治疗中的使用提供了有用的信息。