综述：婴幼儿血管瘤的治疗方法：当前实践与发展趋势

《Dermatology and Therapy》：Therapies for Infantile Haemangiomas: Current Practice and Evolving Perspectives

　　摘要：婴儿血管瘤（IH）是婴儿期最常见的血管肿瘤，其特点是快速增殖、平台期和缓慢自发性消退的可预测过程。虽然大多数血管瘤可以顺利消退，但仍有相当一部分存在溃疡、功能受损或畸形的风险，因此需要及时干预。过去的治疗手段主要以皮质类固醇、干扰素和细胞毒性化疗药物为主，但这些方法效果有限且毒性较大。2008年，β-阻断剂普萘洛尔的发现彻底改变了这一局面，因为它能够引起血管瘤的迅速且持续的消退。此后，普萘洛尔成为治疗婴儿血管瘤的一线药物，其疗效和安全性已通过随机对照试验和观察性研究得到证实。普萘洛尔的作用机制包括：立即收缩血管、抑制血管生成信号通路、诱导内皮细胞凋亡，最终促进脂肪分化，从而符合自然的消退过程。在专业医生的监督下使用普萘洛尔通常较为安全，不过低血糖是需要特别关注的主要可预防风险，因此需要教育护理人员关于喂养方案和“生病日”规则的知识。大约五分之一的病例会出现复发，但通常可以通过重新治疗得到控制。其他β-阻断剂如阿替洛尔和纳多洛尔具有相似的疗效，并可能在耐受性或给药便利性方面具有优势。局部使用的噻吗洛尔对小的表浅病变效果有限，而西罗莫司、贝卡普利明凝胶、激光设备和手术则可能具有有限的辅助作用。皮质类固醇和细胞毒性药物现在仅用于 salvage 治疗（即其他治疗方法无效时的最后选择）。当前的处理策略不仅考虑药物学因素，还包含了护理经验和医疗系统的负担。最近的研究强调了普萘洛尔治疗的低负担，而像COVID-19大流行期间的数字分诊技术等创新措施，则展示了减少医疗接触和改善医疗公平性的机会。本文综述了婴儿血管瘤药物治疗的发展历程，整合了机制学见解、临床实用性和以患者为中心的创新，以描绘当前的治疗方向。

**关键总结点：**
- 婴儿血管瘤很常见，大多数会自发消退，但仍有10-15%的病例需要治疗，因为可能出现溃疡、功能受损或畸形。
- 普萘洛尔是明确的金标准一线疗法，在具有血管异常专业知识的临床医生指导下使用时，具有显著的疗效和良好的安全性。
- 住院治疗和生命体征监测已不再常规要求。
- 阿替洛尔和纳多洛尔是基于证据的替代β-阻断剂，可能减少某些不良反应或简化某些婴儿的用药方案。
- 局部使用的噻吗洛尔仅对小的表浅病变有效，并可能被全身吸收。
- 远程皮肤病学和数字分诊技术可以增强和加快患者接触到专业医生的机会，减少不必要的医疗就诊。

**引言：**
婴儿血管瘤（IH）是儿童期最常见的良性血管肿瘤，影响着5-10%的白人婴儿，其他种族群体的比例较低[1, 2]。IH在女婴中更为常见，也多见于早产儿、低出生体重儿或多胎妊娠婴儿，这分别反映了雌激素和胎盘功能障碍对内皮细胞生长的影响[3]。IH通常在出生后的头几周内出现，迅速增殖数月后进入平台期，然后经过数年自然消退，常留下纤维脂肪性残留物[4]。尽管许多血管瘤无需治疗即可自行消退，但约有10-15%的病例会因溃疡、出血、功能受损或永久性畸形而需要治疗[2, 5]。并发症的风险很大程度上取决于病变的形态和部位[1]。历史上，治疗主要依赖全身使用皮质类固醇、干扰素α或细胞毒性化疗药物，但这些方法效果有限且毒性较大[5, 6]。2008年，Léauté-Labrèze及其同事观察到使用普萘洛尔治疗心脏疾病的婴儿血管瘤出现了显著的消退现象[7]，这一发现彻底改变了治疗理念。临床实践指南现在强烈推荐将普萘洛尔作为有并发症高风险血管瘤的一线单独治疗手段，强调早期识别和及时治疗以改善功能和外观[3]。随机试验表明，每天口服3毫克/公斤体重的普萘洛尔持续6个月可导致多数病例的完全或接近完全消退，其效果优于安慰剂和历史上的类固醇治疗方案[8, 9, 10]。观察性研究和荟萃分析进一步支持普萘洛尔的高疗效和可接受的安全性，确立了其作为婴儿血管瘤标准治疗的地位[11, 12]（图3）。

**婴儿血管瘤的病理生理学和β-阻断剂的作用：**
了解婴儿血管瘤的病理生理学对于理解当前的治疗手段至关重要。IH的特点是克隆性内皮细胞增殖、异常的血管生成过程以及独特的生命周期[4]。IH最可能的触发因素是子宫内的局部缺氧，这可能激活了缺氧诱导因子1α（HIF-1α）通路[4]。段状血管瘤的发展可能与胚胎神经嵴对局部血管生成的影响有关，尽管具体的细胞和分子机制尚不清楚[13]。出生后，前体细胞的增殖和分化受到血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因素的调控。在生长阶段，内皮细胞占主导地位，最终形成发光的毛细血管样结构[4]。随着时间的推移，由于间充质细胞（具有脂肪分化潜能）的存在，血管被纤维脂肪性残留物所取代，从而发生消退[4]。普萘洛尔的作用机制有助于解释IH的发病机制，它具有多因素和时间层次化的效应。几小时内，β-2阻断剂可导致血管平滑肌收缩，使病变变苍白和软化[14]。随后几周内，普萘洛尔通过下调血管生成介质（如VEGF和基本成纤维细胞生长因子bFGF）、抑制内皮一氧化氮合酶以及减弱PI3K/AKT/eNOS信号通路来减少血管生成[15, 16]。在细胞水平上，普萘洛尔通过caspase和p53-BAX通路促进内皮细胞和其他细胞的凋亡，同时促使前体细胞向脂肪分化方向发展，这与未治疗病变的纤维脂肪性消退过程相似[16, 17]。数据还表明普萘洛尔可调节肾素-血管紧张素轴和HIF-1α通路，进一步抑制血管生成和增殖[18]。这种对血管张力、血管生成信号、细胞存活和分化的多重效应解释了临床上观察到的快速且持续的治疗效果[19]（图4）。

**婴儿血管瘤的鉴别诊断：**
IH需要与多种血管性和非血管性病变进行鉴别诊断[20]。主要的血管性鉴别包括先天性血管瘤（快速消退、部分消退或不消退），这些血管瘤出生时已完全形成且生长模式不同；以及血管畸形（如毛细血管畸形、静脉畸形、淋巴管畸形或动静脉畸形），这些畸形通常随儿童生长而增长且不会自发消退[3, 4]。一些IH生长缓慢或停滞。这些血管瘤常见于下肢，容易与毛细血管畸形混淆。其他需要考虑的病变包括化脓性肉芽肿（可能表现为快速生长的易碎病变）、丛状血管瘤或卡波西形血管内皮瘤（尤其是伴有血小板减少症或凝血障碍时）[3]。非血管性病变包括皮样囊肿、表皮样囊肿，以及较为罕见的恶性病变如婴儿纤维肉瘤。准确诊断需要仔细评估病变的出现时间、生长特征、颜色、可压缩性以及相关系统表现。组织病理学检查（如GLUT1阳性）或影像学检查可能有助于困难病例的诊断[3]。

**何时考虑治疗婴儿血管瘤：**
婴儿血管瘤的自然病程是早期快速增殖后缓慢自发性消退。因此，对于无关紧要的血管瘤应采取观察不干预的原则，而对于高风险肿瘤则应适时进行药物治疗。任何可能影响功能或外观的血管瘤都应考虑使用普萘洛尔[1]。提示可能存在相关问题的段状血管瘤、影响外观的面部血管瘤（尤其是鼻部或耳部血管瘤）、可能导致弱视的眼周血管瘤、阻碍进食的口周血管瘤、引起呼吸障碍的呼吸道血管瘤、阻碍乳房发育的胸部血管瘤，以及容易发生溃疡或伴随异常的腰骶部或会阴部血管瘤几乎总是需要早期治疗[3]。如果存在五个或更多的婴儿血管瘤，应进行肝脏超声检查[3]。也已开发出用于转诊婴儿血管瘤的验证工具，例如婴儿血管瘤转诊评分（IHReS）[21]。

**普萘洛尔的实际使用：**
开具普萘洛尔时需要考虑实际因素，包括：（1）最佳开始时间，（2）剂量，（3）监测方法，（4）给药方式，（5）特定的患者或肿瘤特征[5]。指南建议尽早（理想情况下在增殖前期或增殖期，通常在6周龄之前）开始使用普萘洛尔[3, 22]。尽管在欧洲和美国，普萘洛尔从5周龄开始使用也是被允许的，但在增殖期开始使用可以提高治疗效果并预防严重并发症。关于起始剂量和剂量调整，许多中心从每天1毫克/千克的剂量开始治疗，分次服用，并在几天内逐步增加剂量[22]，尽管也可以考虑从每天2-3毫克/千克的剂量开始，分两次或三次服用[23]。对于早产儿、体重较低的婴儿或有其他低血糖风险因素的婴儿，剂量调整可能需要更缓慢进行。每天两次的给药方式比每天三次更可取，因为两种方法在最小和最大浓度上没有显著差异，这表明不良事件的风险也没有差异[24]。此外，每天两次的给药方式允许较早给予第二剂药物，这有助于减少相关的睡眠障碍。严重的心血管事件（如症状性心动过缓、低血压）极为罕见[25, 26]。基线病史应筛查是否有心律失常家族史或母亲患有结缔组织疾病（因为新生儿狼疮可能与先天性心脏传导阻滞有关），以及喂养问题。对于大多数婴儿来说，如果心血管检查正常，并且家庭能够接受系统的教育并有随访机会，那么可以在门诊开始治疗。现在不再常规要求监测血压和心率[27, 28]。对于新生儿、合并症的婴儿（例如需要评估PHACES综合征、有明显心脏病的婴儿或有气道受累病史的婴儿），或者社交支持有限的婴儿，可能更适合住院或日间病房开始治疗[3, 22]。低血糖是最重要的可预防的不良反应。普萘洛尔可能会减弱肾上腺素的预警信号，并影响糖异生和糖原分解，从而在禁食或生病时增加风险[29]。较小的年龄、并发感染以及喂养间隔较长是关键的风险因素[25, 26]。在喂养时进行用药教育、制定生病日的规则以及及时评估嗜睡或癫痫发作情况是非常重要的[22]。在口服摄入不良、呕吐或并发疾病的情况下，应暂停使用普萘洛尔，特别是在禁食时间较长的情况下，以降低低血糖的风险[22]。其他不良反应较为少见，包括睡眠障碍、易怒、腹泻、易患支气管痉挛的婴儿出现支气管痉挛以及四肢冰冷。这些症状通常较轻且会自行消退[30]。一致的给药计划有助于减轻睡眠障碍或“夜惊”，可以考虑在下午较早的时间（例如早上7点和下午3点）给予第二剂药物，以减少夜间接触普萘洛尔[24]。建议提供患者信息手册[22]。除了生理安全外，还应尽量减少护理者的负担[31]。夜间给药、喂养协调和持续监测可能会具有挑战性。系统的教育、简化的给药计划和可行的随访可以提高依从性和满意度[31]。应向家庭解释预期的颜色/硬度变化、体积减少的典型时间线以及按时喂养的重要性[22]。早期临床变化（颜色、硬度变化）通常在几天内发生；体积减少则主要在几周到几个月内显现（通常是通过离心作用）。观察性队列研究和荟萃分析证实了这种治疗对多种形态类型（包括混合型和深层病变）的高反应率[12, 14]。临床记录或家长拍摄的照片有助于评估治疗效果[32]。治疗通常至少持续6个月，直到婴儿至少12个月大，或者直到病灶增殖停止并且实现了临床意义上的消退[3, 8, 19]。临床随访主要是为了根据体重增长情况调整普萘洛尔的剂量；随着出生后几个月的成长速度减缓，复查间隔可以延长。作者建议，在达到目标剂量后，在生命的前6个月内每2-3个月进行一次专家评估，在生命的后6个月内每3-4个月进行一次评估，如果你决定继续使用普萘洛尔，则在1岁后每4-6个月进行一次评估。大约20%的婴儿在停药后会出现反弹生长，特别是在12个月之前过早停药的情况下，尤其是对于局部或深层病变[32]。如果出现反弹生长，可以立即重新开始使用普萘洛尔，剂量为每天2-3毫克/千克，以逆转反弹生长[32]。一些临床医生会在2-4周内逐渐减量，以监测反弹情况，尤其是在局部或深层病变的情况下[33]，但这可能会使反弹生长更难以察觉。普萘洛尔治疗的长期结果良好——现有的队列数据没有显示普萘洛尔会导致不良的神经发育后果，而且如果及时开始治疗，美容和功能结果都很优秀[34]。在标准剂量下，普萘洛尔在婴儿体内的药代动力学相互作用很少。重要的是，β-阻断作用可能在过敏反应中拮抗肾上腺素；因此，对于已经开具了肾上腺素自动注射器的婴儿，临床医生应谨慎使用，并确保家庭了解紧急应对计划[35]。溃疡可能导致显著的疼痛、出血和继发感染，几乎总是会导致疤痕形成[3]。溃疡最常发生在4个月以下的婴儿中，即在IH增殖活跃的时期[3]。开始使用普萘洛尔后，溃疡的IH通常在几周内就会愈合[10, 11]。一些作者建议对于已有溃疡的IH婴儿，初始剂量应控制在每天1毫克/千克以下，因为β-阻滞剂治疗可能会引起溃疡的 paradoxical 加重[36]，因为β-阻滞剂可能导致血管收缩，从而导致组织缺血和皮肤破裂。医生应了解PHACES综合征和LUMBAR综合征。在多学科团队的护理和适当的血管影像学检查下，普萘洛尔可以安全用于PHACES综合征的治疗，但个体风险评估至关重要[37, 38]。对于肛门生殖器区域的IH溃疡（无论是否属于LUMBAR综合征），考虑使用较低剂量的普萘洛尔是明智的，因为这些血管瘤的增殖性通常较其他区域的IH低，但更容易发生溃疡。

图5：该图像的替代文本可能是通过AI生成的。

全尺寸图像：概述婴儿血管瘤使用普萘洛尔的简单决策算法的流程图

替代口服β-阻滞剂：偶尔也会使用阿替洛尔和纳多洛尔等替代β-阻滞剂。尽管普萘洛尔是研究最广泛的药物，但在某些情况下，替代β-阻滞剂仍然具有价值。阿替洛尔是一种β-1选择性拮抗剂，半衰期较长，便于每天一次给药。随机试验证明其疗效与普萘洛尔相当，且支气管痉挛和睡眠相关不良反应较少，这些差异可能反映了其在肺部和中枢神经系统（CNS）中的活性较低[40, 41]。纳多洛尔是一种非选择性的长效β-阻滞剂，对CNS的穿透力较低。一项多中心非劣效性试验显示其疗效和安全性与普萘洛尔相似[42]。每天一次的给药方式可能更容易让同时应对喂养和睡眠安排的家庭接受治疗，但仍需仔细提供低血糖预防教育。有报道指出，一名便秘婴儿因纳多洛尔中毒而死亡[43]，这可能是由于粪便中的药物重新循环所致。普萘洛尔的半衰期较短，主要通过肝脏代谢和肾脏排泄，因此在排便不规律的健康婴儿中药物积累较少。根据合并症（如反应性气道疾病）、不良事件谱、家庭对给药频率的偏好以及当地的可获得性和经验，可以选择不同的β-阻滞剂[40, 41, 42]。

局部β-阻滞剂：对于小的、薄的、表浅的IH，尤其是在对美观要求高的部位，局部β-阻滞剂的作用有限[44]。噻吗洛尔马来酸盐（通常为0.5%的凝胶剂或滴剂，每天使用两次）在随机试验中显示出比安慰剂或观察组有显著改善的效果，并且安全性良好[45, 46]。临床医生应建议避免将其用于黏膜表面和大面积溃疡区域。虽然全身吸收一般较低，但在非常年轻的婴儿或使用较大剂量时仍可能被检测到，因此需要警惕嗜睡、喂养困难或支气管痉挛的情况。鉴于全身吸收不可避免且效果不如口服普萘洛尔[48]，通常更推荐口服β-阻滞剂。

替代局部疗法：局部皮质类固醇的效果有限，现在很少用于即使是薄而局部的病变[49]，因为β-阻滞剂更为有效。虽然已经尝试过病灶内注射皮质类固醇，但由于疼痛、坏死、栓塞和全身暴露于皮质类固醇等并发症，应避免使用[50]。鉴于VEGF在IH发展中的作用，已经尝试了病灶内注射贝伐单抗（一种针对VEGFA的单克隆抗体），但其效果不如病灶内注射皮质类固醇[51]。Becaplermin凝胶（0.01%）是一种重组的人血小板衍生生长因子，在一个小病例系列中报告称可以加速溃疡性会阴部IH的愈合，效果良好且没有重大安全问题[52]。但由于证据有限且属于超适应症使用，因此应仅限于特定情况，并需密切监测和伤口护理。

历史疗法：皮质类固醇曾经是IH的主要药物治疗方法，现在主要用于难治性病例或确实禁忌使用β-阻滞剂的情况。口服泼尼松龙（每天2-3毫克/千克）可以抑制增殖，但其缺点包括生长抑制、免疫抑制、库欣样症状以及停药后的复发[53]。通过在随机对照试验中探索普萘洛尔的疗效和临床结果，发现其与安慰剂相比显著提高了完全或接近完全消退的比例，并且至少与系统使用皮质类固醇相当，甚至更好[8, 9, 10, 30]。干扰素α曾经用于危及生命的IH，但由于神经毒性（特别是痉挛性截瘫）的原因，现在很少使用[54]。长春新碱和长春碱曾在难治性或综合征性病例中有一定作用，但现在使用时非常选择性，通常仅限于复杂的血管肿瘤情况[55]。

设备与外科疗法：设备疗法起辅助作用。脉冲染料激光（PDL）可以加速溃疡性IH的上皮化，并改善消退后的残留毛细血管扩张；然而，由于疤痕和色素沉着的风险，特别是在肤色较深或病情严重的情况下，其主要在增殖期使用[56]。强脉冲光（IPL）具有类似的适应症，但也有类似的限制。目前实践中，设备主要作为药物疗法的补充，例如用于对普萘洛尔反应不佳的疼痛性溃疡或消退后需要改善毛细血管扩张的情况，而不是作为独立的主要治疗方法。在罕见情况下，多学科团队与外科医生合作可能是合适的，手术主要用于针对特定指征。对于容易反复出血或受伤的带蒂病变，或者在药物治疗不适当或无效的情况下，可以考虑在婴儿期进行切除[3]。更常见的是，外科干预推迟到消退后期，以纠正残留的畸形、多余的皮肤或轮廓不规则，通常安排在儿童晚期或青春期早期，以优化心理社会效益和疤痕质量[57]。与整形外科或其他外科专业的合作可以确保功能性和美观目标与家庭需求一致。

新兴疗法：一项基于计算机模拟的研究强调了PI3K/AKT/MTOR通路、RAS/MAPK通路和CGMP/PKG通路作为潜在靶点，体外实验验证了entinostat、索拉菲尼、达沙替尼和西罗莫司的治疗潜力[58]。西罗莫司（一种mTOR抑制剂）改变了复杂血管异常的治疗方式，已被报道为难治性IH的二线选择[59]。西罗莫司具有抗血管生成作用，通过mTOR-脂肪酸结合蛋白4抑制血管瘤来源的干细胞，干扰磷酸化的AKT信号传导，并改变病理PI3K/AKT/mTOR基因的表达和活性[60]。由于存在免疫抑制风险和监测需求，它主要在专业中心和非典型情况下使用[59]。伊曲康唑在临床前模型中显示出抗血管生成作用，但临床应用仍然有限[61]。

未来方向：鉴于普萘洛尔在IH治疗中的安全性和有效性，正在研究的候选疗法较少。初级保健医生或儿科医生早期识别高风险IH并迅速转诊给有血管异常经验的临床医生（通常是皮肤科医生）非常重要。已经制定了基于位置（眼周、鼻尖、嘴唇、耳朵、气道）、大小、形态和生长动力学的分诊算法[21]。虽然这些标准提供了系统化的分类方法，但这些多步骤的分诊系统可能会增加复杂性，降低快速环境中的实用性，从而可能影响常规实践中的采用和及时获得专家护理。相反，作者建议使用如表1这样的检查表来决定是否需要将婴儿转诊给专家进行评估。由于误诊、调查不足或未经充分培训的医生治疗不当的风险，IH应在具有血管异常治疗经验的临床医生的监督下进行管理[3, 62, 63]。关于普萘洛尔的其他考虑因素包括公平性、可获取性以及数字化护理的潜力。普萘洛尔通常价格便宜（特别是作为门诊用药时）[64]，并在国际上广泛可用。在COVID-19疫情期间，诸如影像三联评估（photo-triage）和远程皮肤病学（teledermatology）等创新方法被试用于简化医疗流程、减少不必要的医疗暴露，取得了积极的成效[65]。然而，这些方法也存在潜在的诊断不确定性以及数字医疗资源分配不均的问题。展望婴儿先心病（IH）的治疗前景，仍有一些关键问题和未来需要解决的问题。能够预测最佳治疗时长或病情复发的生物标志物将有助于精准调整治疗方案，从而避免过度治疗。通过对β-阻滞剂进行比较研究，尤其是进行长期神经发育随访的直接对比试验，能更清晰地揭示不同药物在特定亚组中的相对疗效。此外，研究婴儿先心病的内皮生物学机制有望为难治性病例找到辅助治疗方法。总之，婴儿先心病的治疗方向已从依赖毒性大且效果不佳的药物转变为针对性强、耐受性良好的药物治疗。普萘洛尔（propranolol）凭借大量随机对照试验的支持、合理的机制阐释以及临床实践中的有效性得到了广泛认可；当普萘洛尔难以耐受、无效或无法使用时，阿替洛尔（atenolol）和纳多洛尔（nadolol）可作为替代选择。对于体积较小、表浅性的病变，如果无法或不愿使用口服普萘洛尔，局部应用噻吗洛尔（timolol）也是一个可行的办法。皮质类固醇和细胞毒性药物目前主要作为特殊病例的补救疗法。基于设备的技术和外科手术则起到辅助或矫正作用。通过早期识别高风险病例、由具有血管畸形治疗经验的临床医生及时启动治疗方案，以及基于共识指导的家庭教育，可以在最大化治疗效果和减少护理负担的同时，改善患儿的生理功能、外观状况和安全性。随着药物策略的不断优化，以及医疗护理和家庭支持措施的不断创新，我们有信心为下一代儿童及其家庭持续带来这些显著的治疗成果。