综述：Lebrikizumab ADvocate1和2的单独治疗及联合治疗（长期）试验：局部治疗药物的使用

《Dermatology and Therapy》：Lebrikizumab ADvocate1 and 2 Monotherapy and ADjoin (Long-Term) Trials: Use of Topicals Therapies

　　摘要
特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性、复杂的皮肤病，主要表现为皮肤病变和瘙痒。AD患者的一线治疗包括局部治疗，如局部皮质类固醇（TCS）和局部钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）。长期使用局部药物可能给患者带来负担，但尽管如此，局部治疗仍然是常见的治疗选择，不仅适用于轻度至中度疾病患者，也适用于中度至重度疾病患者作为联合治疗手段。Lebrikizumab是一种新型单克隆抗体，它能以高亲和力和缓慢的脱落速率与白细胞介素（IL-13）结合，从而高效阻断IL-13的下游效应。本文重点探讨了在Lebrikizumab ADvocate1&2单药治疗试验以及IL-13/IL-4抑制剂类似试验中局部药物的使用情况。在ADvocate1和ADvocate2单药治疗的最初16周内，不允许使用局部治疗，使用局部药物的患者在初步分析中被视为无反应者。在随后的36周维持期，研究人员可以根据判断决定是否允许联合治疗；然而，大多数患者并未使用TCS（分别有11.9%和9.7%的患者在每4周[Q4W]和每2周[Q2W]接受Lebrikizumab治疗时使用了TCS）。同样，在ADjoin长期扩展研究中，是否允许联合治疗也由研究人员决定；但大多数患者在治疗长达2年的期间并未使用TCS（Lebrikizumab Q4W组为12.1%，Q2W组为8.5%）。Lebrikizumab单药治疗改善了AD的临床症状和体征，并通过减少给药频率（Q4W）实现了稳定的长期疾病控制，同时几乎或完全不使用局部药物。已报告在已批准的单药生物制剂（dupilumab、Lebrikizumab和tralokinumab）的临床试验中使用局部治疗的情况，在维持期也允许使用局部治疗。对于nemolizumab，目前尚无AD单药治疗数据。

**关键总结点**
本文重点讨论了在Lebrikizumab ADvocate1&2单药治疗试验和ADjoin长期扩展研究中，中度至重度特应性皮炎患者使用局部药物的情况，以及IL-13/IL-4抑制剂类似试验的背景。在ADvocate1和ADvocate2单药治疗的最初16周内，不允许使用局部治疗，使用局部药物的患者在初步分析中被视为无反应者。在随后的36周维持期，以及从ADvocate1和ADvocate2入组的长期扩展研究（最长2年）中，是否允许联合治疗由研究人员决定；然而，大多数患者并未使用局部皮质类固醇。已报告在已批准的单药生物制剂（dupilumab、Lebrikizumab和tralokinumab）的临床试验中使用局部治疗的情况，在维持期也允许使用局部治疗。对于nemolizumab，目前尚无AD单药治疗数据。

**特应性皮炎及其局部药物的负担**
特应性皮炎（AD）是一种复杂且慢性复发的皮肤病，主要表现为皮肤病变和瘙痒。AD的全球患病率在2%至7%之间[1,2,3,4,5]，会给患者带来显著负担并降低其生活质量[6,7,8]。AD患者的一线治疗包括局部治疗，如局部皮质类固醇（TCS）和局部钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）[9,10,11]、克里萨波罗斯药膏[10, 12]以及湿敷[13]。建议至少每天两次使用润肤剂或保湿剂作为基础治疗[12]。对于许多患者来说，局部治疗可以缓解AD症状，但并不能始终提供足够的疾病控制，特别是对于症状持续存在的患者[10, 12]。在这种情况下，治疗方式可能包括光疗、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯和甲氨蝶呤[9,10,11, 13, 14]或生物制剂[10, 13, 15,16,17,18,19,20]或Janus激酶抑制剂[10, 13, 20,21,22]。2023年美国皮肤病学会指南不建议使用全身性皮质类固醇[14]。通常情况下，TCI是面部、颈部和生殖器等敏感区域的一线治疗选择[14]。

长期使用局部药物可能给患者带来负担，因为这些药物通常具有油腻性、会污染衣物、使用耗时较长，并且患者或护理者可能担心皮质类固醇的副作用（如皮肤副作用，包括紫癜、色素减退、局部多毛、毛细血管扩张、条纹状皮疹和皮肤萎缩）。在大面积皮肤上长期使用高效力TCS还可能导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。当停止使用TCS时，管理疾病的负担常常成为患者关注的问题，因为这可能导致病情恶化（如局部类固醇依赖或戒断症状）。此外，多次使用局部药物也可能对患者的生活质量产生不利影响[23]。尽管存在这些负担，局部治疗仍然是常见的治疗选择，不仅适用于轻度至中度疾病患者，也适用于中度至重度疾病患者，即使在这些情况下单独使用局部治疗效果不佳时也会采用联合治疗[10,11,12,13]。

白细胞介素（IL-13）是AD患者皮肤中主要上调的细胞因子，是驱动AD病理生理学的致病介质。Lebrikizumab是一种IgG4单克隆抗体，它能以高亲和力和缓慢的脱落速率与IL-13结合，通过IL-4受体α（IL-4Rα）/IL-13受体α1（IL-13Rα1）通路选择性地抑制IL-13信号传导，从而高效阻断IL-13的下游效应。在IL-13主导的疾病（如AD）中，阻断IL-13信号传导具有益处[24]。在Lebrikizumab ADvocate1和ADvocate2三期单药治疗试验的诱导期和维持期，选定患者的血清检测显示，Lebrikumab从第4周开始到第16周和第52周，CCL13、CCL17、CCL22和periostin等生物标志物水平逐渐降低。此外，在两项试验的所有时间点，根据湿疹面积和严重程度指数（EASI）、研究者全球评估（IGA）和瘙痒数字评分量表（NRS）的改善，均与CCL13、CCL17、CCL22和periostin的降低相关[25]。Lebrikumab被批准用于那些仅靠局部处方治疗无法充分控制病情或不适合使用局部治疗的中度至重度AD患者[19, 26,27,28]。Lebrikumab已在美国、欧洲、英国和日本等多个国家获得批准，适用于12岁及以上、体重至少40公斤的成人和青少年中度至重度AD患者，且这些患者适合接受全身性治疗。本文概述了在Lebrikizumab单药治疗和ADjoin（长期）临床试验以及其他生物制剂研究中局部药物的使用情况。本文基于以往的研究，未包含任何作者进行的新的人类或动物研究。

**局部药物与Lebrikizumab试验**
**ADvocate1和ADvocate2—诱导期（基线至第16周）**
关键的Lebrikizumab单药治疗临床研究包括三期随机、安慰剂对照、双盲试验[19, 26]。在ADvocate1和ADvocate2的最初16周（诱导期），患者以2:1的比例被随机分配接受250毫克剂量的Lebrikumab（基线和第2周给予500毫克负荷剂量）[ADvocate1：N=283；ADvocate2：N=281]或安慰剂[ADvocate1：N=141；ADvocate2：N=146]，每2周皮下注射一次，持续16周。ADvocate1和ADvocate2诱导期的研究描述和结果见Silverberg等人2023年的研究[26]。在第16周时，每2周接受一次Lebrikumab治疗的患者（Q2W组）的研究者全球评估（IGA）得分提高（0.1分），湿疹面积和严重程度指数（EASI）改善75分，瘙痒数字评分量表（NRS）改善≥4分，而接受安慰剂治疗的患者则没有这些改善（图1汇总了ADvocate1和ADvocate2在16周内的疗效数据；图S1报告了综合数据）[26]。

**图1**
- a：接受Lebrikumab Q2W治疗和安慰剂治疗的患者，在诱导期的瘙痒NRS得分≥4分时的疗效（IGA 0.1分和EASI 75分）和瘙痒NRS改善≥4分的情况。
- b：在ADvocate1和ADvocate2治疗的前16周内，分别接受Lebrikumab Q2W和安慰剂治疗的患者使用的TCS情况。因疗效不足或使用补救药物后数据缺失的部分用非应答者插补法填补。其他缺失数据用多重插补法填补。

**ADvocate1和ADvocate 2—维持期（第16周至第52周）**
在第16周时，Lebrikumab Q2W组中达到EASI 75分或IGA 0.1分且未使用补救药物的患者（N=291）被重新随机分配，以2:2:1的比例继续接受Lebrikumab Q2W治疗、每4周一次的Lebrikumab治疗（Q4W）或停药（安慰剂）治疗，持续36周（维持期）[19]。ADvocate1和ADvocate2维持期的研究描述和结果见Blauvelt等人[19]。

在维持期，允许使用局部或全身性补救药物。患者可以间歇性地使用局部药物而不退出研究。为了最小化联合治疗的潜在额外效果，在维持期的主要疗效分析中采用了以下方法：在使用全身性补救药物后的数据、因疗效不足而停止治疗的数据，或因其他原因停止治疗的数据被视为无应答；使用局部补救药物后的数据或其他原因导致的治疗停止的数据被设为缺失值。缺失数据采用多重插补法处理[19]。第16周时，接受乐普利尤单抗治疗并达到疗效反应的患者在每4周或每2周接种一次乐普利尤单抗的情况下，IGA评分（0,1）持续改善（第52周时的反应率：乐普利尤单抗每4周接种组为77%，每2周接种组为71%），EASI评分达到75分（第52周时的反应率：乐普利尤单抗每4周接种组为82%，每2周接种组为78%），以及瘙痒数字评分（Pruritus NRS）改善≥4分（第52周时的反应率：乐普利尤单抗每4周接种组为85%，每2周接种组为85%）（见图2）[19]。图2：该图像的替代文本可能是使用人工智能生成的。全尺寸图像。

在维持治疗期间，对于第16周时对乐普利尤单抗有反应的患者，以下指标的反应得到保持：a) IGA评分（0,1）；b) EASI评分达到75分；c) 对于基线瘙痒数字评分（Pruritus NRS）≥4分的患者，瘙痒评分改善≥4分；这些患者分别接受了乐普利尤单抗每4周或每2周的接种。d-f) 对于从第16周到第52周接受乐普利尤单抗每4周或每2周接种治疗的患者，其外用皮质类固醇（TCS）的使用情况。在使用系统性替代药物后的数据，或因药物无效而转入其他治疗组的患者的数据，采用非反应者插补法进行填补。其他缺失数据以及有关外用皮质类固醇使用后的数据则采用多重插补法进行填补。EASI（Eczema Area Severity Index）表示湿疹面积严重程度；IGA（Investigator’s Global Assessment）表示研究者全球评估；LEB（LEB）表示乐普利尤单抗；NRS（Numeric Rating Scale）表示瘙痒数字评分；PBO（Placebo）表示安慰剂；TCS（Topical Corticosteroids）表示外用皮质类固醇。

尽管在整个维持治疗期间允许同时使用外用疗法，但大多数患者（乐普利尤单抗每4周接种组为86.4%，每2周接种组为88.5%）在整个36周的治疗期间既没有使用TCS（外用皮质类固醇）也没有使用TCI（治疗性化妆产品）。具体来说，乐普利尤单抗每4周接种组中有88.1%的患者和每2周接种组中有90.3%的患者没有使用TCS，而乐普利尤单抗每4周接种组中有98.3%的患者和每2周接种组中有96.5%的患者没有使用TCI（见图4）。在整个维持治疗期间，未使用TCS/TCI的患者比例保持稳定（见图S2）。

对于使用了外用药物的患者，乐普利尤单抗每4周接种组中有11.9%的患者和每2周接种组中有9.7%的患者使用了TCS（见图2），1.7%的患者和3.5%的患者使用了TCI，2.5%的患者和1.8%的患者分别接受了系统性治疗（见表1）。在TCS的效力方面，乐普利尤单抗每4周接种组中有3.4%的患者和每2周接种组中有2.7%的患者使用了低效力的TCS，5.1%的患者和2.7%的患者使用了中等效力的TCS，5.1%的患者和4.4%的患者使用了高效力的TCS（见表1）。

如果需要系统性替代治疗，将会停止使用乐普利尤单抗。在乐普利尤单抗每4周接种组和每2周接种组中，36周内使用任何替代治疗的患者比例较低，分别为16.1%和12.4%（见表1）。

**ADjoin长期扩展研究（最长2年）**：完成ADvocate1&2治疗的患者有资格参加乐普利尤单抗的长期扩展研究ADjoin [27]。数据截止日期为2023年4月14日。在ADvocate1&2的维持治疗期间，对乐普利尤单抗治疗有反应的患者在重新随机分组后，如果仍然保持IGA评分（0,1）或EASI评分达到75分，并且瘙痒数字评分（Pruritus NRS）改善≥4分（见图3），或者达到了深度反应标准（如IGA评分0表示皮肤完全清洁，EASI评分100表示完全缓解，或瘙痒数字评分0或1表示瘙痒轻微），则有资格继续参与ADjoin研究[27]。稳定反应的定义是在第16周到第104周的所有随访中至少有80%的时间保持反应状态；其中，乐普利尤单抗每4周接种组的患者中有≥92%保持稳定的EASI评分75分，而乐普利尤单抗每2周接种组中有≥89%和≥87%的患者分别保持≥3分和≥4分的瘙痒数字评分改善（见表3）。

在ADjoin研究中，允许患者间歇性地使用外用药物，而系统性药物的短期使用则根据医生的建议个别评估。对于需要长期系统性治疗的患者，将他们从研究中移除。在2年的治疗期间，大多数患者没有使用TCS（乐普利尤单抗每4周接种组为87.9%；每2周接种组为91.5%）或TCI（乐普利尤单抗每4周接种组为94.9%；每2周接种组为95.1%）（见图4）。在乐普利尤单抗每4周接种组和每2周接种组中，分别有20.2%和12.2%的患者至少使用了一次替代治疗药物，12.1%和8.5%的患者使用了TCS，5.1%和4.9%的患者使用了TCI，5.1%和2.4%的患者接受了系统性治疗（见表1）。在TCS的效力方面，乐普利尤单抗每4周接种组中有1.0%的患者和每2周接种组中有2.4%的患者使用了低效力的TCS，6.1%的患者和2.4%的患者使用了中等效力的TCS，6.1%的患者和4.9%的患者使用了高效力的TCS（见表1）。

**治疗方案概述——临床试验中可用的生物制剂的局部应用**：除了本文中提到的乐普利尤单抗[19, 26]外，其他可作为中重度特应性皮炎（AD）患者单一治疗选择的生物制剂还包括dupilumab [15,16,17] 和 tralokinumab [18]，这些药物的使用可由医生根据具体情况决定。nemolizumab的治疗被批准与TCS或TCI联合使用[30]。这些研究药物在临床试验中的局部应用细节详见图5、图S3和图S4。

**IL-13/IL-4抑制剂单药治疗试验**：
- **Dupilumab**：在SOLO 1和SOLO 2研究中，对中度至重度AD患者进行了为期16周的dupilumab单药治疗的安全性和有效性评估[16]。筛选期是在基线前35天，研究人员可以根据需要决定是否允许患者使用局部或系统性替代治疗。对于连续性终点，使用替代治疗后收集的数据被视为缺失数据。对于二元结局指标，患者在使用替代治疗后的所有后续时间点都被视为无反应者。需要局部替代治疗的患者可继续留在研究中，但他们的数据在分析中会被视为缺失；而需要系统性替代治疗的患者则被移出研究。在SOLO 1和SOLO 2研究中，每周使用dupilumab的患者中，分别有21.0%和15.0%使用了替代治疗。
- **Tralokinumab**：在ECZTRA 1和ECZTRA 2研究中，对中度至重度AD患者进行了为期52周的tralokinumab单药治疗的安全性和有效性评估[18]。筛选期是在基线前至少14天，这些研究中不允许使用TCS或TCI。替代治疗（包括将局部药物作为一线治疗，随后使用系统性皮质类固醇或非甾体免疫抑制药物）由研究人员根据需要决定使用，但这不会使患者失去继续参与随机化或开放标签治疗的机会。在ECZTRA 1和ECZTRA 2研究中，分别有35.8%和22.8%的使用tralokinumab每2周的患者使用了替代治疗。

**Nemolizumab**：关于nemolizumab单药治疗的数据来自ARCADIA 1和ARCADIA 2研究。这些研究没有规定TCS和TCI的筛选期。患者可以在使用背景TCS的情况下参加研究。患者至少需要每天使用一次保湿剂。与上述其他生物制剂研究的设计不同，这些研究允许患者在使用背景TCS的情况下参加。在使用tralokinumab每2周的情况下，分别有33.7%和22.8%的患者使用了替代治疗。在ARCADIA 1中，5%和3%的患者在使用tralokinumab每4周的情况下使用了替代治疗；在ARCADIA 2中，这些比例分别为45.2%和44.3%。同样地，在接受安慰剂加TCS-TCI治疗的患者中，分别有7%和5%的患者需要加用辅助治疗。

**局限性**
Lebrikizumab的临床试验存在一些局限性。在每个临床试验中，研究者并未测量或记录患者使用的局部用药量。此外，在数据收集方面也存在结构上的局限性，因为无法始终如一地记录局部用药的频率和用量；然而，这并非Lebrikizumab临床试验所独有的问题，而是所有生物制剂临床试验的共同特点。

**结论**
本综述重点关注了Lebrikizumab关键临床试验中局部用药的使用情况，并将其与其他针对IL-13、IL-4受体和IL-31受体抑制剂的类似临床试验进行了对比。研究表明，Lebrikizumab能够在较低用药频率（每四周一次）的情况下实现稳定的长期疾病控制，且几乎不需要或只需少量使用局部药物。在Lebrikizumab的ADvocate1和ADvocate2单药治疗的最初16周内，不允许使用局部药物，使用局部药物的患者被视为无应答者。在随后的36周维持期内，研究者可根据判断决定是否允许同时使用局部药物；不过，大多数患者并未使用局部药物。同样地，在参加ADjoin长期扩展研究的ADvocate1和ADvocate2患者中，大多数患者在两年治疗期间也未使用局部药物。Lebrikizumab单药治疗改善了哮喘的临床症状和体征，其临床效果表明，在几乎不使用或仅少量使用局部药物的情况下，大多数患者仍能保持治疗反应。对于更为严格的评价指标（如深度反应和反应稳定性），也获得了类似的研究结果。由于临床试验设计的差异（例如基线前清洗期的长度以及患者特征的差异），本文讨论的这些生物制剂在不同临床试验中的局部用药情况无法进行直接比较。不过，对于已获批准的单药生物制剂（dupilumab、Lebrikizumab和tralokinumab），在维持期内允许同时使用局部药物，并且观察到了局部用药情况的差异。至于nemolizumab，由于该药物需与局部药物联合使用才能获批，因此没有单独的单药治疗数据可供参考。