Dinutuximab-beta 在高风险神经母细胞瘤治疗中的应用

《Monatsschrift Kinderheilkunde》：Dinutuximab-beta-Therapie beim Hochrisiko-Neuroblastom

　　**摘要**
**目的**
使用丁乌单抗贝塔（Dinutuximab beta, DB）进行的免疫疗法可以改善高风险神经母细胞瘤（high-risk neuroblastoma, HR-NB）患者的预后，但可能会伴随严重的免疫介导的副作用。为了提高耐受性并避免治疗中断，需要采取全面的副作用管理措施。迄今为止，德国尚未出台关于联合用药以及急性 and 慢性副作用管理的标准化指南。因此，一项调查针对德国的儿科肿瘤科进行了调查，以了解他们的经验和方法，据此制定了本报告中的建议。

**方法**
在德国的儿科肿瘤中心开展了一项调查，以评估他们管理DB相关副作用的方法。调查收集了各中心的相关数据和做法，随后由专家小组根据这些结果制定了共识性建议。

**结果**
通过结合德国中心的当前临床实践，现有的国际建议得到了扩展，从而形成了DB免疫疗法期间不良事件管理的全面指南。

**结论**
这些建议有助于提高患者的耐受性，从而有助于防止治疗中断。

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**风险-回报分析（Risk-Benefit Analysis）**
**目标**
丁乌单抗贝塔（DB）免疫疗法能够改善高风险神经母细胞瘤患者的预后，但可能伴随严重的免疫相关副作用。为了提高治疗耐受性和避免治疗中断，必须实施全面的副作用管理。目前德国尚缺乏关于联合用药以及急性与慢性副作用管理的统一标准指南。为此，一项调查问卷被发送给德国的儿科肿瘤科，以收集他们的经验与做法，基于这些信息制定了本建议。

**方法**
通过调查分析了德国儿科肿瘤中心在DB相关副作用管理方面的做法，并由专家小组基于调查结果形成了共识性建议。

**结果**
将国际现有建议与德国中心的临床实践相结合，制定了DB免疫治疗期间不良事件管理的综合指南。

**结论**
这些建议有助于提升患者的耐受性，从而降低治疗中断的风险。

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**背景信息**
**神经母细胞瘤（Neuroblastoma）**
神经母细胞瘤是一种临床和生物学上具有异质性的肿瘤疾病，起源于交感神经系统的未成熟细胞。该疾病的严重程度从婴儿期的良性肿瘤到高度侵袭性的高风险神经母细胞瘤（HR-NB）不等，后者占新诊断患者的约50%。该病主要发生在儿童早期，青少年和成人中较为罕见。90%的患者在诊断时年龄小于6岁。德国每年约有120名儿童新诊断为神经母细胞瘤，使其成为儿童期最常见的实体瘤之一。神经母细胞瘤通常发生在肾上腺髓质或交感神经链周围，约75%的病例发生在腹腔内。典型转移部位包括骨骼、骨髓、肝脏和中枢神经系统（CNS），较少见的是肺部[6, 17]。

**预后**
神经母细胞瘤的预后差异较大，患者个体风险因多种因素而异。主要预后因素包括初次诊断时的年龄（18个月以下患者预后较好[17]）和疾病分期（根据国际神经母细胞瘤分期系统INSS，4期患者属于晚期，其特征为广泛转移[19]）。所有MYCN基因扩增的患者均被归类为高风险组[17]。风险分类基于图1所示的算法[17]：低风险组的长期生存率超过90%，某些情况下甚至无需（新）辅助治疗；而高风险组的治疗难度较大，尽管经过强化治疗，5年无事件生存率（EFS）仅约为50%[18]。

**治疗策略**
高风险神经母细胞瘤的治疗通常分为三个阶段：诱导治疗、巩固治疗和维持治疗[2]。根据德国儿科肿瘤学会（GPOH）的推荐，诱导治疗采用（新）辅助化疗和尽可能完全切除原发瘤以实现缓解；巩固治疗采用高剂量化疗结合自体干细胞移植；维持治疗使用针对GD2抗原的丁乌单抗贝塔（Dinutuximab beta）清除残留肿瘤细胞并降低复发风险[3, 12, 16, 17]。

**丁乌单抗贝塔（Dinutuximab beta, DB）免疫疗法**
德国首次采用丁乌单抗贝塔作为靶向治疗高危神经母细胞瘤（HR-NB）的免疫疗法[5]。该抗体适用于12个月以上、经诱导化疗后达到部分缓解且已完成高剂量化疗及自体干细胞移植的患者。无论患者风险如何，无论病情是否复发或耐药（r/r NB），均可使用DB治疗。DB作为维持治疗的标准化手段后，相关患儿的预后有所改善[17]。

**丁乌单抗贝塔的机制**
丁乌单抗贝塔是一种嵌合型IgG1抗体，针对神经母细胞膜表面分子Disialoganglioside 2（GD2）。其作用机制是通过诱导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）杀死肿瘤细胞[3, 18]。临床研究显示，与传统的13-顺式维甲酸疗法相比，DB在维持治疗阶段可显著提高5年生存率（OS）和无事件生存率（EFS）[7, 8, 9]。

**治疗实施**
DB通过中心静脉导管以每日10 mg/m2的剂量进行长期输注[5]。巩固治疗期间持续10天，共5个周期，每个周期间隔35天[4]。目前尚无证据表明调整周期次数对疗效有显著影响。复发治疗时，DB常与化疗联合使用[11, 14]。

**副作用与管理**
DB免疫疗法需要在专业肿瘤科医生的监督下进行，由具备处理潜在严重副作用（如过敏反应、细胞因子释放综合征）能力的医疗团队执行。治疗期间应在配备儿科重症监护设施的医疗环境中进行[5]。

**潜在副作用与预防措施**
DB治疗可能导致多种副作用，其中免疫相关副作用较为常见，尤其在早期治疗周期。常见副作用包括过敏反应、支气管痉挛、荨麻疹和细胞因子释放综合征[1, 5]。同时，由于GD2抗原在神经母细胞及周围神经纤维上表达，也可能出现神经系统副作用（如神经病变性疼痛、横贯性脊髓炎、多发性神经病变或瞳孔张力异常[1, 20]。一些副作用（如发热、低血压、毛细血管渗漏综合征）可能与肿瘤本身相关，需在确诊后及时调整治疗方案。

**报告总结**
本研究基于对德国14家儿科肿瘤中心的调查，形成了关于DB治疗期间副作用诊断和管理的共识性建议。尽管未使用正式的Delphi方法，但这些建议可为临床实践提供参考。在实施治疗时需密切监测患者指标，并根据个体情况制定相应的管理措施，以确保治疗的安全性和有效性。首个DB治疗周期应至少在自体干细胞移植（SZT）后60天，或放疗或大手术结束后四周进行。患者应处于良好的整体健康状态。自体干细胞移植后，血象应稳定恢复，血小板数应超过20,000/μl，粒细胞数应超过500/μl。在个别情况下，如果血象恢复极为缓慢且仍需输血，也可进行DB治疗。室内空气中的氧饱和度应高于94%。患者不应出现静息性呼吸困难。如果血象恢复严重延迟、转氨酶水平超过正常值的5倍，或肾小球滤过率（GFR）低于60 ml/min/1.73 m2KOF，则应咨询有经验的医疗中心。

b) 治疗过程中的监测：接受DB持续输注的患者必须接受密切的临床监测[1, 2, 5]。监测参数及推荐措施详见表3。

c) 重新分期：在开始DB治疗前，需通过MRI进行全面重新分期，并检测肿瘤标志物（尿液中的HVS和VMS以及血清中的NSE）。对于上次检查中发现异常的患者，还应进行MIBG显像和骨髓穿刺。治疗期间（每个DB治疗周期结束后以及整个疗程结束后）都应重新进行分期[1, 2]。如果出现临床症状或实验室检查异常（如疼痛、神经系统症状、全血细胞减少、LDH升高或肿瘤标志物升高，提示疾病复发或进展），应进行相应的诊断评估。

表2：Dinutuximab-beta治疗周期的启动标准（专家共识）

表3：Dinutuximab-beta持续输注期间的监测要求。监测的严密程度取决于患者的临床状况。

**支持性治疗**：除了全面的疗效监测外，DB免疫治疗还建议使用标准化辅助用药。由于该抗体对GD2表达神经元的作用，疼痛管理是推荐辅助用药的核心内容。建议在首次DB输注前以及每个治疗周期开始前就给予预防性止痛药。推荐的非阿片类镇痛药、阿片类药物联合Gabapentin或Pregabalin（后者从输注前第3天开始使用）的三联疗法[1, 5]。NB专家小组关于止痛药辅助用药的建议汇总见表4。治疗过程中，疼痛症状通常会逐渐减轻[14]，因此应在治疗期间调整止痛方案；后续周期（从第2周期或第3周期起）可考虑不使用预防性阿片类药物。

DB输注期间是否继续使用静脉注射阿片类药物需每日评估，对于无疼痛症状的患者应减少或停止使用。为预防过敏反应和过敏性休克，建议使用抗组胺药。过敏反应可能在DB输注开始后几分钟内发生，迟发型过敏性反应（CRS）可能在输注期间任何时候发生（通常从第2天开始）。相应的预防用药可帮助减轻或避免这些反应[1, 2, 5]。可选的口服抗组胺药包括Cetirizinhydrochlorid或Desloratadin；用药剂量建议参阅表5。对于有过敏反应史的患者，也可考虑使用Montelukast。

**胃肠道副作用**：治疗期间可能出现恶心、呕吐、腹泻和上腹部不适等胃肠道副作用。为预防这些副作用，建议预防性使用5-HT3受体拮抗剂（如Ondansetron）和质子泵抑制剂（如Pantoprazol或Omeprazol）[5]。如果在DB治疗的前4-5天内没有胃肠道症状，后续治疗周期可根据需要调整或停止预防性用药。

**副作用的管理**：
- **一般性建议**：大多数出现的副作用通常易于控制。罕见情况下会出现需要重症监护的严重副作用，但这不会妨碍患者在未来周期中再次接受DB治疗。
- **急性副作用的处理**：
- **疼痛**：尽管采取了预防措施，DB输注期间仍可能出现突发性疼痛[14]。必要时可通过追加使用对乙酰氨基酚（Paracetamol）或布洛芬（Ibuprofen）等止痛药来缓解疼痛。对于非常年幼的儿童，需特别关注阿片类药物的呼吸抑制作用。建议持续监测患者的氧饱和度；若需额外输氧，需排除CRS和阿片类药物引起的低氧血症。
- **过敏反应**：DB治疗期间可能发生过敏反应。虽然预防性用药可降低风险，但严重过敏反应和过敏性休克仍可能发生。这种情况下应立即停止治疗，并考虑使用皮质类固醇（必要时结合静脉注射免疫球蛋白或血浆置换疗法[2, 14]。
- **其他副作用**：
- **过敏反应**：治疗期间可能发生过敏反应，包括轻度局部皮肤反应。建议使用抗组胺药进行预防；对于重症过敏反应，应立即停止治疗。
- **发热**：许多患者会出现发热。建议密切监测体温；必要时根据临床情况调整抗生素治疗方案。
- **CRS和低血压**：DB治疗期间可能引发CRS和低血压。建议根据患者具体情况调整抗组胺药和止吐药的使用。
- **神经系统副作用**：治疗期间可能发生神经系统副作用。需密切监测患者，特别是治疗初期；根据反应程度调整治疗方案。
- **其他副作用**：根据反应严重程度调整治疗方案，必要时可暂时中断治疗。

**Db-Zyklus的推荐处理流程：**在严重的神经毒性情况下，推荐使用高剂量类固醇（如地塞米松、甲基泼尼松龙冲击疗法）以及静脉注射免疫球蛋白进行治疗。如果即使采取了这些措施症状仍然持续存在，尤其是当怀疑存在免疫介导的机制时，应考虑进行血浆置换[20]。当出现癫痫发作时，需要进行相应的诊断检查（如脑电图EEG、临床磁共振成像cMRI，并咨询神经儿科专家）。癫痫发作应予以抗癫痫治疗；如果怀疑其病因与免疫机制相关，应给予地塞米松并停止使用迪努单抗（DB）的治疗。同时，需要排除基础疾病的进展（如脑转移）。

**停药后可能持续的副作用（慢性副作用）**
在停止使用迪努单抗进行免疫治疗之后，可能会出现延迟性的副作用。这些不良反应可能既与免疫治疗本身有关，也可能与伴随使用的辅助治疗有关，例如腹泻、便秘、瞳孔扩大或刺激性咳嗽（见表7）。为了保持患者的生活质量并确保治疗的长期耐受性，及时识别这些副作用并采取相应措施至关重要。

**表7：德国神经母细胞瘤专家委员会关于迪努单抗治疗期间常见慢性副作用管理的共识建议**

**实践要点**
为使高危神经母细胞瘤患者（HR-NB）以及患有难治性或复发性神经母细胞瘤的患者能够最大程度地从标准的迪努单抗免疫治疗中获益，需要实施全面的治疗管理。这包括密切全面的监测、使用标准化的预防性联合用药，以及对急性及慢性副作用的适当处理。基于国内儿科肿瘤中心的指导原则、文献资料以及自身的临床经验，德国神经母细胞瘤专家委员会制定了关于迪努单抗治疗期间副作用的诊断和管理的共识建议。这份发布的标准化建议文件旨在为迪努单抗治疗的实施提供参考和支持。不过，最终的治疗责任仍由主治医生承担。如有疑问，作者（尤其是霍尔格·洛德教授博士，来自格赖夫斯瓦尔德）及HR-NB研究中心（柏林）随时愿意提供帮助。