维持忧郁症患者的情绪稳定，并预防怀孕及产后女性发生情绪波动

《Drugs & Therapy Perspectives》：Maintain euthymia and prevent mood episodes in pregnant and postpartum women with bipolar disorder

　　摘要
妊娠和产后双相情感障碍（BD）的药物治疗管理非常复杂，需要仔细权衡母亲和胎儿/新生儿的健康。治疗的目标是达到情绪稳定状态（euthymia），预防未来的情绪发作，同时尽量减少对胎儿/新生儿的不利影响。妊娠期和产后期的治疗选择包括使用锂盐和拉莫三嗪作为情绪稳定剂。抗精神病药物在治疗急性躁狂和维持BD的长期管理中也起着关键作用。对于对抗其他药物无效的双相抑郁患者，抗抑郁药可以用作辅助治疗。保持睡眠对于预防妊娠期间尤其是产后期的双相情绪发作复发也至关重要。

双相情感障碍（BD）是一种反复发作的精神疾病，其特征是情绪在抑郁和躁狂（双相I型）或轻躁狂（双相II型）之间交替[1]。躁狂发作表现为功能受损、精神病症状、能量/活动水平增加以及情绪高涨或易怒，而轻躁狂发作则较轻且不伴有精神病症状[1,2,3]。抑郁发作则表现为情绪低落和快感缺失[3]。大约25-30%的妊娠期BD患者会出现躁狂或抑郁发作[4, 5]。妊娠期BD与不良的母婴结局相关，如妊娠期高血压、早产、先天性畸形和中枢神经系统缺陷的风险增加[2]。关于产后期的持续时间，不同研究结果不一，一项系统评价指出其范围为1至9个月[6]。BD患者在产后前6个月内特别容易出现复发，复发风险约为35%[7, 8]。这可能归因于分娩后发生的激素和生理变化以及妊娠期间预防性用药的停止[6]。妊娠期间服用预防性药物的BD患者在产后复发率显著较低[9]；一项荟萃分析显示，未服用妊娠期间药物的BD患者产后复发率为66%，而服用预防性药物的患者复发率为23%[8]。

BD药物治疗的目的是通过治疗急性情绪发作和预防未来发作来减轻症状（图1）[1, 10]。选择妊娠期和产后期使用的药物治疗方法时，必须考虑治疗对母亲和胎儿/新生儿的风险和益处，必要时可能需要进行药物调整或停药[3, 7, 11]。在妊娠的第一孕期，药物致畸风险最高，如果必须使用药物，建议使用最低有效剂量[3]。分娩后，强烈建议立即开始预防性治疗或优化当前的维持治疗以降低复发风险[7, 8]。保持妊娠期和产后期女性的睡眠对于维持情绪稳定状态也非常重要[7]。

根据现行指南推荐，妊娠和产后BD的管理方法包括使用锂盐、拉莫三嗪、抗精神病药物、抗抑郁药、镇静剂和催眠药[3, 9]。本文总结了Bergink等人[7]和Mohamed等人[2]的研究结果，并得到了相关指南[3, 9]的支持。锂盐可以预防妊娠和产后BD患者的复发，但其使用并非没有风险。与双相抑郁相比，锂盐在治疗反复发作的躁狂方面更有效，可用于妊娠期和产后期的预防性治疗（表1）[2, 3, 7, 12, 13, 14]。一项系统评价发现，妊娠期使用锂盐与早产或低出生体重的风险无关[2]。然而，妊娠早期暴露于锂盐与剂量相关的畸形风险有关（表1）[2, 15]。因此，建议在受孕或妊娠第一孕期逐渐减少剂量，而非停药，因为停药会导致较高的复发风险[6, 7, 9, 12]（表1）。

拉莫三嗪是治疗BD时首选的抗癫痫药物。临床指南推荐其用于双相抑郁的急性期和维持治疗（图1），但在治疗急性躁狂方面无效[1, 3]。拉莫三嗪通常耐受性良好，不会影响母亲体重，并且与丙戊酸钠和卡马西平相比，其导致胎儿畸形的概率较低[1, 16]。这些其他抗癫痫药物在宫内暴露后与更高的重大畸形风险相关，因此由于致畸性，在妊娠期间应避免使用[2, 5, 7, 9]。

抗精神病药物对治疗躁狂和维持治疗有效。目前缺乏关于抗精神病药物（APs）在妊娠期和产后期BD患者中的疗效数据，其使用建议基于一般人群的研究[3, 7]。第一代典型抗精神病药物可用于妊娠期急性躁狂的治疗（表1），并且可以在妊娠第一孕期或整个妊娠期间作为锂盐或抗癫痫药物的替代品[3, 16]；然而，没有证据支持它们用于治疗急性双相抑郁[5]。第二代非典型抗精神病药物可用于治疗急性情绪发作和维持治疗，以减少躁狂发作率（表1）[1]。抗精神病药物可与情绪稳定剂联合使用以优化患者的反应（图1）[1, 3, 10]。由于抗精神病药物具有镇静作用、易于调整剂量、起效迅速且毒性较低，因此也可以单独使用[7, 9]。与第二代抗精神病药物相比，第一代抗精神病药物更容易引起锥体外系症状[9, 10]。虽然第二代抗精神病药物通常不会增加重大先天性畸形的风险[10, 11]，但它们与代谢功能障碍、2型糖尿病和体重增加的风险较高相关，而这些因素又是先天性畸形的危险因素[1, 2, 3, 5, 29]。妊娠期间出现高血糖的BD患者发生不良母婴结局的风险增加，包括先兆子痫和晚发性糖尿病，以及新生儿低血糖和呼吸窘迫综合征等不良新生儿结局[2]。因此，服用第二代抗精神病药物的妊娠女性需要进行口服葡萄糖耐量测试以筛查妊娠糖尿病（GDM）（图1）[7, 29]。通过饮食和运动等生活方式调整可以抵消抗精神病药物引起的代谢不良反应，如体重增加[10]。

妊娠期抑郁症状的存在与胎儿发育不良和妊娠糖尿病（GDM）风险增加有关[2]。对情绪稳定剂和抗精神病药物治疗无反应的双相抑郁患者可以在治疗方案中加入抗抑郁药作为辅助治疗[1, 3, 7]。不应将抗抑郁药作为单药治疗，因为它们可能诱发躁狂和情绪状态转换；因此，对于出现躁狂症状或情绪波动剧烈、容易快速情绪变化的患者应避免使用[1, 9, 10]。妊娠期间使用抗抑郁药似乎不会增加重大先天性畸形的风险[7]，但会导致其他新生儿不良结局（表1[26,27,28, 30]。妊娠后期接触选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能导致新生儿适应不良，表现为新生儿 withdrawal症状，如呼吸窘迫、嗜睡和低血糖[30]。

使用镇静剂和催眠药治疗失眠可以减少复发风险。对于BD患者来说，睡眠障碍是引发躁狂和产后精神病的主要诱因[31]。因此，妊娠和产后期间保持睡眠以维持情绪稳定状态至关重要。这可以包括非药物方法，如认知行为疗法（CBT），该疗法已被证明能有效改善睡眠效率和总睡眠时间[32]。虽然用于治疗失眠的药物治疗方法无法产生恢复性的睡眠模式，但可以在妊娠期间使用以减少睡眠损失并帮助建立规律的昼夜节律[7]。妊娠期间仅在必要时短期使用苯二氮卓类药物（BZDs）和非苯二氮卓类Z-药物（NBZDs），并定期评估治疗效果以限制母婴依赖[7, 33, 34]。尽管BZDs和NBZDs不被认为是主要的致畸物质，但它们的使用可能会增加低出生体重、小于胎龄婴儿和早产的发生率[35, 36]。BZDs和NBZDs可通过胎盘和胎儿血脑屏障传递并在胎儿体内积聚，特别是在妊娠晚期，从而增加新生儿松弛综合征和新生儿戒断综合征的风险[33, 34]。关于妊娠期使用曲唑酮和奈法唑酮的数据有限，因此建议将这些药物作为失眠治疗的二线选择[7]。褪黑素可用于短期治疗失眠，并可透过胎盘传递给胎儿，但美国食品药品监督管理局（FDA）尚未对其使用进行监管[7, 36]。内源性褪黑素对胎儿发育至关重要，可能有助于减少氧化应激；然而，补充褪黑素的剂量通常较高，目前关于其疗效和安全性的数据较少[36]。因此，需要进一步的人类试验来支持妊娠和产后使用褪黑素。

总结：
- 使用锂盐、拉莫三嗪和抗精神病药物治疗妊娠和产后期BD。
- 在选择BD药物治疗方案时，需考虑药物的致畸性和可能的母亲不良反应。
- 分娩后立即开始预防性治疗或优化当前维持治疗，以预防未来的情绪发作。
- 通过适当的睡眠保持方法（如CBT）或必要时的短期药物治疗（如BZDs）来降低复发风险。