综述：老年人群中重复性药物不良反应的流行病学特征及其相关临床后果：一项系统评价和荟萃分析

《European Geriatric Medicine》：Epidemiology and characteristics of repeat adverse drug reactions and associated clinical outcomes in older adults: a systematic review and meta-analysis

　　**摘要**
**目的**：系统地回顾和综合关于老年人重复性药物不良反应（ADRs）的发生率、特征、风险因素和临床结果的文献。

**方法**：对四个主要数据库进行了全面搜索，纳入了报告平均或中位年龄≥60岁人群中初次（指数）和重复性ADRs数据的各项研究。重复性ADR定义为在同一患者中继初次ADR之后发生的相同或不同类型的ADR。通过荟萃分析估计了至少一次与重复性ADR相关的住院的累积发病率（IR）。该研究方案已注册在PROSPERO（CRD420251086319）中。

**结果**：共纳入了9项研究，这些研究跟踪了初次ADR的发生情况以捕捉重复性ADR和/或相关的住院事件。其中7项研究调查了重复性ADR相关的住院情况，报告的1至5年内的发生率为8.7%至23.1%。在7项中有预指定随访时间的研究（n=30,284）中，至少一次与重复性ADR相关的住院的累积发病率为每100人年4.0至13.0次，总体累积发病率为每100人年7.0次（95%置信区间5.0–10.0；I2=82.7%）。三项研究发现，在41.7%至60%的病例中，初次和重复性ADR相关的住院都与相同的药物或药物类别有关。重复性ADR相关住院患者的院内死亡率为0%至68.1%（3项研究）。

**结论**：重复性ADR及相关住院在老年人中构成了显著的风险，并且通常涉及相同的药物。未来的研究应评估降低可预防的重复事件发生的系统层面策略。

**引言**：药物不良反应（ADRs）对患者和医疗系统造成了重大负担，导致发病率、住院率、死亡率和医疗费用增加[1,2,3,4]。尤其在老年人中，ADRs的影响更为明显[2, 5, 6]。在65岁及以上的老年人中，3.3%至23.1%的住院事件与ADR有关[5]，平均死亡率为0.44%[2]，而总体人群中这一比例为0.2%[2]。老年人对ADRs的脆弱性主要源于与年龄相关的生理变化、身体虚弱以及药代动力学和药效学的改变，加之多病共存和多重用药的普遍性[7]。尽管最近有所改进，但老年人历来在临床试验中的代表性不足[8]。因此，许多用于这一人群的药物尚未充分评估其在老年人中的安全性和有效性，这增加了实际应用中的ADR风险[8, 9]。有ADR史的个体再次发生ADR的风险更高，从而增加了不良后果（包括再次住院和死亡）的风险[10, 11]。例如，Schmid等人报告称，首次因ADR住院的成年人在90天内再次发生ADR的风险增加了近五倍，并且这种高风险至少持续五年[11]。类似地，Lopez等人发现，因首次ADR住院的养老院居民中有8.8%在两年内因再次ADRs而再次住院[12]。这些住院事件可能代表了干预机会的丧失，研究表明，重复性ADR通常是由重新暴露于高风险药物、护理交接时沟通不足或对先前ADR记录不完整造成的[13]。与孤立性ADR不同，重复性ADR往往反映了药物管理中的系统性问题，这些问题超越了个别医生、环境和服务的范围[13, 14]。

**方法**：本系统评价和荟萃分析遵循Cochrane方法学框架[19]进行，并按照2020年系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南[20]的报告要求进行。研究方案已注册在PROSPERO（CRD420251086319）中。

**纳入标准**：纳入了明确报告平均或中位年龄≥60岁的成年人中初次（指数）和重复性ADR发生情况的随机对照试验和非随机研究（包括准实验研究和观察性研究）， regardless of研究设置（医院、养老院、门诊或社区）、使用的ADR定义以及用于识别和评估ADR的工具。在本评价中，ADR被定义为原始研究作者明确描述的任何事件；重复性ADR被定义为在同一患者中初次ADR之后发生的相同或不同类型的ADR。重复性ADR可能与初次ADR涉及相同或不同的药物或药物类别。重复性ADR相关的住院被定义为在指定随访期内初次ADR相关住院之后发生的后续ADR相关住院。仅纳入了经过同行评审的、以英语发表的涉及人类参与者的研究，对发表年份没有限制。

**排除标准**：排除了病例报告、病例系列、会议摘要或论文、未发表的研究，以及仅限于特定医疗条件、药物或药物类别的研究。

**信息来源和搜索策略**：从数据库创建以来一直系统地搜索至2025年7月9日，涵盖了四个主要数据库（Ovid Embase、Ovid Medline、International Pharmaceutical Abstracts (IPA) 和 PsycINFO）。搜索过程中咨询了学科图书馆员，使用了关键词“adverse drug reaction”、“repeat”、“readmission”和“older adults”及其同义词和主题词。根据需要应用了布尔运算符（AND、OR）、截断、通配符和过滤器。在Ovid中设置了自动警报以捕捉新发布的相关研究。还使用Google Scholar进行了补充搜索，手动查看了纳入研究的参考文献列表，并通过Web of Science进行了引用跟踪（滚雪球方式）。所有数据库的完整系统搜索策略见补充信息（表S1–S4）。

**数据提取和验证**：数据由一名reviewer（BT）提取，并由另一名reviewer（GP/WB/OS/MS）独立验证。提取的数据包括：引用详情、国家、参与者人口统计学特征（性别、年龄）、研究设计、数据来源、设置和人群、随访时长、ADR的定义和评估方法以及与重复性ADR相关的结果。

**结果和测量**：评估了重复性ADR的发生率、特征（涉及的药物类别和ADR表现）、相关风险因素以及重复性ADR后的临床结果（包括死亡率）。旨在减少重复性ADR的策略或系统层面干预被视为探索性次要结果。重复性ADR相关的住院通过发生比例和累积发病率（IR）来量化。发生比例是通过将至少一次与重复性ADR相关的住院患者数量除以初次ADR相关住院的患者数量来计算的。累积发病率是通过将至少一次与重复性ADR相关的住院患者数量除以初次ADR相关住院患者数量与随访年数的乘积来计算的。计算至少一次重复性ADR患者的发生率和IR时未考虑随访过程中的失访和死亡情况。

**证据质量评估**：采用定性综合和荟萃分析的方法总结结果。将涉及重复性ADR的药物映射到解剖治疗化学（ATC）分类系统第2级[22]。荟萃分析使用STATA 19版本（StataCorp LLC）进行。在分析之前，首先计算了报告随访时长和重复性ADR相关住院患者数量的研究的至少一次与重复性ADR相关的住院的累积发病率。使用受限最大似然（REML）方法进行随机效应荟萃分析以估计研究间方差。Wald型置信区间用于确定总体总结效应的置信区间（CI）。使用Cochran的Q统计量和Higgins的I2统计量评估了研究间的异质性[23]。I2值为0%、25%、50%和75%分别表示无异质性、低异质性、中等到高异质性。根据用于识别导致住院的重复性ADR的方法进行了亚组分析。用于提取疾病国际分类（ICD）代码[24, 25]的方法以及结合Naranjo算法的临床判断[26]。双侧p值<0.05被视为统计学显著。由于纳入的研究数量较少（<10），无法进行荟萃回归分析和发表偏倚测试[23]。

**结论**：重复性ADR及相关住院在老年人中构成了显著风险，并且通常涉及相同的药物。未来的研究应评估降低可预防的重复事件发生的系统层面策略。由于纳入综述的研究数量较少（<10项），我们无法进行出版偏倚评估；因此，GRADE评定是基于其他四个领域进行的。每个结果的证据水平被分为四个类别之一：非常低、低、中等或高[29]。使用GRADEpro GDT软件生成了一个总结表来呈现这些发现[30]。至少一次重复性药物不良反应（ADR）相关住院的偏倚风险（ROB）是使用“非随机研究中的暴露偏倚风险（ROBINS-E）”工具进行评估的[31]。该工具检查了七个领域的偏倚：混杂因素、参与者选择、暴露测量、偏离预期暴露、缺失数据、结果测量和选择性报告。每个领域被评定为低ROB、一些担忧、高ROB或非常高的ROB。总体ROB评定是基于具有最高ROB的领域。例如，如果所有领域中的最高ROB为高ROB，则单个研究的总体ROB也被评定为“高ROB”。对结论的总体威胁评估方法与单个研究的总体ROB评定类似。例如，如果单个研究的总体ROB为“高ROB”，则对结论的威胁也被认为是高ROB[31]。在将总体ROB评定输入GRADEpro GDT时，高ROB被视为“严重ROB”。

**研究选择**
对四个数据库的系统性搜索共检索到3208条记录。在去除重复项并筛选标题和摘要后，选择了23项研究进行全文审查。此外，通过补充搜索又确定了两项研究。最终，有九项研究符合纳入标准并被纳入本综述（图1）。

**患者和纳入研究特征**
在本综述中纳入的九项研究中，有8项是回顾性队列研究[10, 12, 13, 32, 33, 34, 35, 36]，其余一项是前瞻性队列研究[37]。没有发现随机对照试验或准实验研究。这些研究在澳大利亚[10, 35, 36]、法国[12, 33]、美国[37]、英国[32]、加拿大[13]和韩国[34]进行。八项研究[10, 12, 32, 33, 34, 35, 36, 37]明确报告了发生索引ADR和/或相关住院的参与者数量（总参与者=311,753人），范围从52人[37]到244,173人[34]。其中七项研究[10, 32, 33, 34, 35, 36, 37]报告了随访时间，范围从1年到5年。行政数据是最常用的数据来源（5项研究）[10, 12, 33, 34, 36]。这五项研究使用行政数据中记录的ICD代码来识别ADR[10, 12, 33, 36]，而其余四项研究[13, 32, 35, 37]采用了药剂师的临床判断[32, 35, 37]或药剂师和医生的联合判断，以及Naranjo因果关系评估[26]。五个研究[10, 12, 33, 36, 37]提取了性别分布数据，所有研究均报告女性比例较高，范围从51.5%[33]到90.4%[37]。患者和研究特征的详细信息见表1。

**质量评估**
对纳入研究的 méthodeological（方法学）质量评估显示，五项研究质量较高[10, 12, 33, 35, 36]，一项研究质量中等[32]，三项研究质量较低[13, 34, 37]（表S5）。

**偏倚风险评估**
至少一次重复性ADR相关住院的结果的ROB评估显示，两项研究存在一些问题[33, 35]，四项研究被评为高ROB[12, 32, 36, 37]。总体ROB被评定为“严重”（表S6）。

**重复性ADR的发病率、特征和临床结果**
在本综述中纳入的九项研究中，有七项[10, 12, 32, 33, 35, 36, 37]调查了重复性ADR相关住院的情况，发病率范围从8.7%到23.1%。在其余两项研究中，报告了重复性ADR的数量或发生重复性ADR的患者数量，但没有具体说明这些事件是否导致了住院[13, 34]。在评估重复性ADR相关住院的七项研究中，有六项[12, 32, 33, 35, 36, 37]指定了具体的随访时间，这是计算发病率（IR）所必需的。在这六项研究中，至少一次重复性ADR相关住院的IR范围从每100人年4.0次（95% CI 2.0, 6.0）到13.0次（95% CI 7.0, 20.0），合并IR为每100人年7.0次（95% CI 5.0–10.0，I2 = 82.7%，n = 30,284，不确定性较低）。留一法元分析显示，所有迭代中的异质性仍然显著（>75%）。当排除Lopez等人的研究[12]时，异质性最低（I2 = 75.1%）。在亚组分析中，使用行政数据中的ICD代码识别ADR的研究得出的合并IR为每100人年6.0次（95% CI 4.0–9.0），异质性较高（I2 = 88.7%）。相比之下，结合Naranjo因果关系评估方法[26]使用临床判断的研究得出的合并IR为每100人年10.0次（95% CI 6.0–13.0），异质性较低（I2 = 18.3%）（图2，表2和表S7）。

**重复性ADR的发生率和临床结果**
在这两项未具体说明是否发生住院的研究中[13, 34]，Lee等人报告在经历索引ADR的参与者中，有12.5%（244,173人中的30,520人）发生了重复性ADR，对应的IR为每100人年2.5次[34]。Hohl等人没有具体说明具有索引ADR和重复性ADR的参与者数量（一些患者可能同时经历多次ADR）[13]。在三项研究中记录了发生重复性ADR相关住院的患者的院内死亡率，范围从0%到68.1%[10, 33, 35]。在Zhang等人的研究中[10]，尽管报告了重复性ADR相关住院患者的粗略累计死亡率为68.1%，但只有0.04%的死亡归因于ADR。同时，Hauviller等人报告，在11名发生重复性ADR相关住院的患者中，有8名患者出现了化疗引起的粒细胞缺乏症[33]。

**重复性ADR及其涉及的药物类别**
五项研究[10, 12, 33, 35, 37]报告了与住院相关的重复性ADR的表现。重复性ADR最常见的表现包括再生障碍/粒细胞缺乏症（60.2%）[33]、急性肾损伤（44.4%）[35]和跌倒（27.8%）[12]。其中四项研究[12, 33, 35, 37]以及Davies等人的另一项研究[32]调查了患者的再次入院是否与他们的索引事件相同的ADR有关。在四项研究[12, 32, 35, 37]中，有四分之一（4/15 = 26.7%）[35]到一半（18/36 = 50%[12]的再入院与相同的ADR有关。在描述重复性ADR相关住院表现的五项研究[10, 12, 33, 35, 37]中，有三项[10, 33, 35]明确报告了最常涉及的药物类别。抗肿瘤/免疫抑制剂（11–76.4%[10, 33]）、利尿剂（0.4–44.8%[33, 35]）和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物（31.0%[35]）是最常涉及的药物类别。此外，四项研究[10, 33, 35, 37]报告了重复性ADR相关住院是否与索引住院相同的药物/药物类别有关。在这三项研究中[10, 35, 37]，与索引ADR相关的重复性住院的比例范围从41.7%[37]到60%[35]。重复性ADR及其涉及的药物类别的详细信息见表3和表S8。

**重复性ADR的风险因素**
在三项研究[33, 35, 36]中确定了与重复性ADR相关住院的因素。在其中两项研究[33, 36]中，癌症被报告为一个显著风险因素。在Parameswaran Nair等人的研究中，与ADR相关住院再入院的患者在出院时的PADR-EC（老年人社区居住患者因ADR住院预测）评分显著高于未因ADR再入院的患者[35]。与重复性ADR相关住院风险增加的其他患者特征包括Charlson合并症指数得分[48]≥7、索引住院时间≥14天，以及索引住院时的特定合并症，如伴有慢性并发症的糖尿病和肾病[35]。详细信息见表3。

**减少重复性ADR的策略**
没有发现专门评估减少重复性ADR策略的干预性研究。然而，一项观察性中断时间序列研究[34]评估了在全国性前瞻性药物使用审查（DUR）计划实施前后重复性可预防ADR的变化。在这项研究中，除过敏反应外，所有ADR都被认为是可预防的。DUR计划将系统化药物审查与电子健康记录（EHR）和保险索赔系统相结合，以提高药物安全性。在年龄≥65岁的个体中，DUR与五年内可预防的重复性ADR逐渐减少相关（斜率变化：-0.006；p ≤ 0.01）。将DUR前（2010年）和DUR后（2014年）的数据进行比较后发现，经历重复性可预防ADR的患者比例相对减少了1.6%（表3）。

**讨论**
据我们所知，这是第一项系统综述和荟萃分析，综合了关于老年人重复性ADR及其相关临床结果的证据。在报告了索引ADR患者性别分布的研究中，大多数患者为女性[10, 12, 33, 36, 37]。由于没有研究指定基于性别的纳入标准，这种模式可能反映了潜在的人口统计和生物学因素。女性通常寿命更长[49]，药物暴露更多，对ADR的敏感性更高[50]，并且她们比男性更可能寻求医疗保健[50]。她们在养老机构中的比例更高[49, 51]，这也可能解释了在养老院为基础的研究中女性参与者比例较高的原因[12, 37]。我们的合并估计表明，基于随访周期不同的研究，老年人发生至少一次重复性ADR相关住院的比例为每100人年7次。然而，由于研究数量有限、研究质量差异、潜在混杂因素以及显著的异质性，该估计的可靠性较低。异质性可能是由于ADR识别方法的不同、研究的药物类型差异以及其他研究特定因素造成的。为了统计探索异质性的来源，基于ADR识别方法进行了亚组分析。结果显示，使用Naranjo工具进行临床判断的研究之间的异质性较低，而依赖从行政数据中提取的ICD代码的研究之间的异质性较高。后一组研究中ICD编码实践的差异可能解释了估计值之间的差异，如表1所示。例如，Zhang等人[10]使用了ICD-9、ICD-9-CM和ICD-10-AM（Y40–Y59）代码，而Lopez等人[12]使用了与药物引起的ADR相关的ICD-10代码。这一解释得到了证据的支持，即基于ICD的ADR检测灵敏度因使用的编码标准而异，范围从6.8%到28.1%[25]。使用临床判断的研究中至少一次重复性ADR相关住院的合并IR（每100人年10.0次）高于依赖ICD代码的研究（每100人年6.0次），这支持了临床判断方法通常比基于ICD的方法在检测ADR方面更敏感的证据[52]。这表明，仅依赖行政数据可能会低估重复性ADR相关住院的真实负担，从而强调了临床审查或判断在提高ADR监测准确性方面的价值。在这项亚组分析中，尽管观察到了数值差异，但由于基于ICD（国际疾病分类）的研究参与者数量较多，而基于临床判定的研究参与者较少，这可能限制了检测两种方法之间统计学显著差异的能力。在首次事件发生后，患者对不良反应（ADRs）的易感性持续存在，这强调了需要保持持续的警惕性和积极主动的管理措施，类似于对慢性疾病的管理方法。导致重复ADRs的一个关键因素是患者无意中再次接触了之前被认定为对其有害的药物或药物类别[13]，这为降低风险提供了重要机会。一项针对849名参与者的加拿大队列研究说明了这一点：在出院后的一年内，有45.2%的被诊断为药物不良事件（ADEs）的患者再次使用了导致不良反应的药物[53]。与这些观察结果一致，本综述中包括的三项研究[10, 35, 37]发现，在41.7%到60%的病例中，相同的药物或药物类别与首次和重复的ADRs相关的住院有关。虽然有时重新接触药物在临床上是合理的，特别是在治疗选择有限或预期的益处大于风险的情况下，但这突显了减少可预防的重复ADRs的必要性。系统地记录新发现的ADRs并将其整合到患者的医疗记录中[54]是一种推荐的措施，有助于在开药、配药或给药时提醒临床医生注意患者之前的ADRs情况，从而降低重复事件的风险。现有证据还表明，跨医疗机构的互操作电子健康记录（EHR）系统可以进一步强化ADRs的风险预防。由于患者经常接受多位医疗提供者的服务，互操作性能够实现全面的医疗记录访问，有助于识别出具有药物相关问题和不良结果高风险的人群[55, 56]。然而，正如研究[10, 35, 37]所示，由于重复ADRs与初次ADRs相关的药物不同，因此仅基于患者既往ADRs历史的干预措施可能效果有限。在这种情况下，ADRs可能与多种疾病共存、多重用药以及因临床状况变化而产生的治疗需求变化更为相关。重要的是，ADRs是多因素导致的，包括但不限于治疗相关的不可避免风险[57, 58]、患者本身的易感性[7]、临床状况的变化、药物治疗方案的改变以及医疗系统因素，如药物管理中的漏洞、护理交接以及风险分层不足[14]。先前的研究表明，诸如在护理交接期间进行药物核对和优化用药等干预措施可以减少与ADRs相关的住院次数[59]。然而，并非所有ADRs都是可以预防的。某些药物，如化疗药物，由于其作用机制，即使得到适当管理，也可能带来不可避免的风险[57, 58]。在杀死癌细胞的同时，化疗药物也会破坏快速分裂的正常细胞（如骨髓），常常导致中性粒细胞减少等ADRs[57, 58]。在这些情况下，即使进行了适当的管理，重复的ADRs仍可能发生，因此仔细监测和多学科决策对于平衡疗效和耐受性至关重要。本综述中有两项研究[33, 36]指出，癌症是重复ADRs相关住院的风险因素。虽然这种风险在所有年龄段都存在[60]，但患有癌症的老年人可能由于骨髓储备减少、肾功能和肝功能下降[61]、多种疾病共存、药代动力学和药效学改变以及安全的治疗选择有限[7, 62]而面临更大的风险。在三项报告重复ADRs相关住院的研究[10, 33, 35]中，患者住院死亡率（0-68.1%）的差异可能归因于人群特征、研究设计以及ADRs严重程度等多种因素。在Parameswaran Nair等人[35]的研究中，没有报告与细胞毒性药物相关的ADRs，这可能有助于降低死亡率风险，因为这些药物和相关患者群体被认为是高风险的[63]。此外，严重的ADRs已知会增加住院死亡率[64]；尽管两项研究[10, 33]没有评估ADRs的严重程度，但Parameswaran Nair等人的研究[35]中所有重复ADRs的严重程度都被评为中等。然而，Zhang等人的研究[10]中发现只有0.04%的死亡是由ADRs直接引起的，这表明重复ADRs相关住院的死亡负担可能并非直接由ADRs本身造成，而是反映了患者的基础脆弱性和更广泛的临床背景，如癌症并发症。

本综述也存在一些局限性。纳入的研究之间的异质性可能影响了重复ADRs相关住院的汇总发生率（IR）估计。本综述中包括的八项[10, 12, 13, 32, 33, 34, 35, 36]研究均为回顾性设计，且大多数依赖于行政数据[10, 12, 33, 34, 36]作为数据来源，这增加了某些患者信息（特别是ADRs）记录不全或遗漏的可能性。其他局限性包括可能遗漏了相关的ICD-10编码[12]、可能存在研究范围之外的住院情况[12, 33]，以及患者随访实践和ADRs确认的差异。此外，一些用于估计重复ADRs相关住院发病率和IR的研究缺乏关于在初次和重复ADRs相关住院期间死亡或失访患者的详细信息[12, 32, 37]；因此，所有估计都假设患者进行了完整随访，并未考虑死亡这一竞争风险。总的来说，这些因素可能影响了重复ADRs及其相关住院的估计。另一个限制是，使用ICD编码的研究缺乏关于导致ADRs相关住院的具体药物的信息，正如Zhang等人[10]所指出的。尽管本综述主要关注老年人，但将年龄中位数或平均值设定为≥60岁作为纳入标准，可能导致部分60岁以下参与者也被纳入研究，从而限制了研究结果的普遍性。此外，仅限于英文发表的文章可能会导致偏见。尽管采用了全面的搜索策略、控制词汇、广泛的ADRs相关关键词以及补充搜索，但仍有可能遗漏一些相关研究。最后，由于符合纳入标准的研究不足十项，因此无法进行元回归分析和正式的出版偏倚评估。

**意义和未来研究**：一些研究报道了患者频繁重新接触导致初次ADRs的药物的情况，这可能反映了初级保健、医院和老年护理机构之间药物信息连续性的缺失，同时也表明在临床上有必要使用效益-风险比高的药物。更广泛的ADRs研究表明，加强出院时和随访期间的药物管理，以及电子健康记录中的互操作ADRs文档化和警报系统，可能有助于减少ADRs相关的不良后果[54, 55, 56, 59]。然而，专门针对重复ADRs的干预证据仍然有限。只有一项观察性研究评估了现有的药物使用记录（DUR）计划的效果，并报告了可预防的重复ADRs的减少。未来的研究应优先考虑开发、实施和评估针对重复ADRs的策略。我们的综述还表明，重复ADRs的风险因素及其相关临床结果在不同研究中并不一致。大规模的关联数据集和新兴的分析方法（如机器学习）可能有助于开发出预测重复ADRs及其结果的稳健模型。最后，重复ADRs的更广泛后果，包括对生活质量、功能和认知能力下降、照护者负担以及医疗成本的影响，目前仍不完全清楚，需要进一步研究。

**结论**：本综述表明，重复ADRs及其相关住院在老年人中是一个不容忽视的问题。这些事件通常涉及与初次事件相同的药物、药物类别和/或ADRs，表明在许多情况下是可预防的。虽然本综述没有直接探讨这一点，但这些模式表明，加强在不同护理环境中记录和传达初次ADRs的过程，特别是在出院等过渡时期，可能有助于减少不必要的重新接触和随之而来的伤害。未来的研究应优先考虑开发和评估系统性干预措施，包括互操作的药物记录系统、稳健的ADRs警报机制和预测性决策支持工具，以识别高风险个体。