住院儿童接受静脉注射利扎唑胺治疗期间出现的乳酸异常：简报

《European Journal of Pediatrics》：Lactate abnormalities during intravenous linezolid therapy in hospitalized children: a brief report

　　**摘要**
利奈唑胺常用于儿童治疗严重的革兰氏阳性菌感染；然而，关于其代谢不良反应的数据仍然有限。我们评估了接受静脉注射利奈唑胺的儿童患者的乳酸异常情况。在215名儿童中，高乳酸血症/乳酸酸中毒的发生率为55.8%。高乳酸血症和/或乳酸酸中毒通常在治疗开始后早期出现，并且在年龄较小的儿童以及患有复杂基础疾病（包括神经代谢和血液系统肿瘤疾病）的儿童中更为常见。这些发现表明，宿主相关因素可能影响儿童在利奈唑胺治疗期间出现乳酸代谢紊乱的易感性，因此需要在特定儿科人群中加强临床监测。

**引言**
利奈唑胺是一种广泛使用的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗儿童严重的革兰氏阳性菌感染，尤其是在多重耐药菌感染的情况下。该药物的安全性总体良好，但大多数儿科研究主要关注其血液系统不良反应，而非血液系统以外的毒性反应[1]。其中，利奈唑胺引起的高乳酸血症和乳酸酸中毒在临床报告中时有出现，但不同研究之间在发生时间、频率和临床意义方面存在显著差异[2]。患有复杂基础疾病（如神经代谢和血液系统肿瘤疾病）的儿童可能因代谢储备能力有限和对线粒体压力的敏感性增强而更为脆弱[3]。在本研究中，我们描述了在大型儿科队列中观察到的静脉注射利奈唑胺治疗期间的乳酸异常情况，并探讨了与这些代谢异常相关的宿主相关因素。

**方法**
我们回顾性地分析了接受静脉注射利奈唑胺治疗的儿童患者的不良反应。高乳酸血症定义为血液乳酸水平≥2.0 mmol/L；乳酸酸中毒则指在存在代谢性酸中毒（动脉pH<7.35）的情况下乳酸水平同样≥2.0 mmol/L，符合临床公认的定义[2, 4]。在215名儿童中，有120名（55.8%）出现高乳酸血症和/或乳酸酸中毒，其中104名仅表现为高乳酸血症（48.4%），16名表现为乳酸酸中毒（7.4%）。高乳酸血症和/或乳酸酸中毒的中位发生时间为治疗开始后3天（范围为1–37天）。两组儿童的年龄中位数无显著差异，但高乳酸血症/乳酸酸中毒患者往往年龄更小。性别分布在各组间无显著差异（表1）。具体而言，有1名患者（0.8%）中断了利奈唑胺治疗，1名患者（0.8%）需要入住儿科重症监护室，1名患者（0.8%）接受了碳酸氢盐治疗。

**结果**
在我们之前研究的50名利奈唑胺治疗儿童队列中，8名（16%）出现乳酸酸中毒，另有16%的儿童仅表现为高乳酸血症（通常发病较早，中位时间为2天[2]）。在本研究队列中，所有组别中利奈唑胺治疗的主要适应症均为败血症，其次是呼吸道感染。感染类型分布与乳酸水平无关。基础疾病以神经代谢、心脏和血液系统肿瘤疾病为主。基线血液学参数在各组间大体相当，包括白细胞计数、绝对淋巴细胞计数和血小板计数；然而，高乳酸血症/乳酸酸中毒患者的绝对中性粒细胞计数显著升高。部分患者的微生物学数据显示，最常分离出的病原体为耐万古霉素的肠球菌，其次是耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（表1）。

**讨论**
从病理生理学角度来看，利奈唑胺引起的乳酸酸中毒通常是由于细菌 ribosome 与线粒体 ribosome 在结构上的相似性，导致线粒体蛋白质合成受到抑制。这种抑制可能干扰氧化磷酸化过程，使机体转向无氧代谢，从而导致乳酸积累，尤其是在代谢需求增加或生理储备能力降低的情况下[3, 5]。并非所有接受利奈唑胺治疗的儿童都会出现乳酸水平升高，这说明宿主相关因素在乳酸性代谢紊乱的易感性中起着重要作用。在本研究中，患有神经代谢障碍的儿童似乎更为脆弱，这可能与他们潜在的线粒体功能障碍有关，这种功能障碍会限制代谢储备能力，从而加剧利奈唑胺对线粒体蛋白质合成的抑制作用。即使氧化磷酸化受到轻微抑制，也可能导致乳酸早期积累[3, 6]。此外，尽管线粒体功能障碍是许多神经代谢和神经系统疾病的常见机制，但由于遗传和表型异质性，许多患者的原发性线粒体损伤无法明确诊断。尽管如此，线粒体稳态受损和代谢储备能力降低仍具有临床意义，尤其是在代谢应激或暴露于线粒体毒性物质时。因此，在评估患有神经代谢障碍的儿童的代谢不良反应时，不应忽视亚临床或继发性线粒体功能障碍[7]。同样，患有血液系统肿瘤疾病的儿童常伴有代谢需求增加、间歇性缺氧、全身性炎症以及多种可能对线粒体有毒的物质 Exposure[8]，这些因素都可能增加线粒体压力，降低机体对利奈唑胺抑制作用的代偿能力。在重症儿童中（尤其是以败血症为主要治疗指征的病例），由于组织供氧不足和厌氧代谢增强，乳酸生成通常会增加，而器官功能障碍可能进一步降低乳酸清除能力；利奈唑胺相关的线粒体毒性可能进一步加重乳酸积累[9, 10]。败血症引起的肾功能和肝功能异常可能通过损害乳酸清除能力和改变药物药代动力学，进一步增加全身暴露于利奈唑胺及其线粒体效应的风险[11]。本研究中出现乳酸酸中毒的儿童年龄较小，这可能与线粒体功能发育不成熟和代谢灵活性有限有关，从而降低了机体对氧化磷酸化紊乱的适应能力[12]。尽管高乳酸血症较为常见，但临床上仅有少数患者需要停药或采取其他干预措施。这一发现表明，利奈唑胺治疗期间的乳酸升高可能更多代表早期或亚临床的代谢效应，而非明显的毒性反应。然而，它仍可作为高风险儿科人群的预警指标，有助于密切监测和个性化临床决策。值得注意的是，由于缺乏对照组，我们无法确定利奈唑胺暴露与乳酸升高之间的因果关系；重症儿童可能出现高乳酸血症的原因可能包括多种基础因素（如败血症、器官功能障碍和乳酸清除能力下降）。因此，对这些关联性的解读应谨慎进行。未来需要开展包含适当对照组的前瞻性研究，以进一步明确这些发现之间的因果关系和临床意义。

**结论**
在接受静脉注射利奈唑胺治疗的儿童中，观察到了高乳酸血症和乳酸酸中毒，其发生时间和临床背景存在显著差异。这些代谢异常在年龄较小的儿童以及患有复杂基础疾病（包括神经代谢、血液系统肿瘤疾病和重症）的儿童中更为常见。尽管无法确定明确的因果关系，但这些发现支持宿主相关因素和代谢储备能力可能影响儿童在利奈唑胺治疗期间出现乳酸代谢紊乱的易感性。在特定高风险儿科人群中，建议加强临床评估和针对性乳酸监测。