血管外科中未分级肝素对活化凝血时间反应的评估：一项观察性研究

《Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia》：Evaluation of Activated Clotting Time Response to Unfractionated Heparin in Vascular Surgery: An Observational Study

　　罗伯塔·加贝里（Roberta Garberi）| 曼努埃拉·米兰（Manuela Milan）| 罗伯塔·巴勒莫（Roberta Palermo）| 维托里奥·玛丽亚·塞格拉莫拉（Vittorio Maria Segramora）| 马科·卡萨蒂（Marco Casati）| 马泰奥·波齐（Matteo Pozzi）| 朱塞佩·福蒂（Giuseppe Foti）| 马科·贾尼（Marco Giani）
意大利蒙扎市米兰-比科卡大学（University of Milano-Bicocca）医学与外科系

**摘要**
**目标**
活化凝血时间（Activated Clotting Time, ACT）广泛用于监测血管外科手术中采用未分馏肝素（Unfractionated Heparin, UFH）的术中抗凝效果，但最能反映抗凝效果的ACT衍生指标以及基于体重的UFH最佳给药方法仍不明确。新型即时检测ACT的分析仪的引入引发了关于ACT测试结果一致性的质疑。本研究旨在评估UFH剂量与ACT反应之间的关系，并确定最能反映抗凝效果的ACT衍生指标以及最适合剂量标准化的体重指标。

**研究设计**
单中心回顾性观察性研究。
**研究环境**
三级大学医院。
**研究对象**
需要术中接受UFH治疗的成年患者。
**干预措施**
术中给予UFH；使用GEM Hemochron? 100系统在首次UFH静脉注射前及注射后5分钟测量ACT。
**测量与主要结果**
通过术后ACT值和ACT比率（术后ACT值/基线ACT值）评估抗凝效果；将UFH剂量根据实际体重、调整后体重及理想体重进行标准化。使用皮尔逊相关系数（Pearson correlation）和经基线ACT值及性别调整后的多变量线性回归（multivariate linear regression）分析关联程度。体重标准化后的UFH剂量与两种抗凝效果均显著相关；ACT比率的相关性更强。在多变量模型中，UFH剂量仍独立与两种抗凝效果相关。实际体重和调整后体重的模型拟合度相似，而理想体重的模型拟合度未见提升。

**结论**
新型即时检测ACT的分析仪投入使用后，预期的UFH剂量-反应关系得到保持；ACT比率的相关性优于绝对ACT值。实际体重足以满足常规UFH剂量调整的需求。

**引言**
在血管外科和介入血管手术中，通常使用未分馏肝素（UFH）进行全身抗凝以防止术中血栓并发症。在预防血栓栓塞与出血风险之间取得平衡是血管外科的核心挑战。尽管经验性标准化静脉注射剂量已是常用方法，但个体间对肝素的反应差异可能导致不同患者抗凝水平的显著差异[1,2]。
活化凝血时间（ACT）由哈特斯利（Hattersley）于1966年首次提出，作为一种快速的床旁全血凝血检测方法，最初用于监测心肺旁路手术中的高剂量肝素化[3]。此后几十年，ACT监测成为心脏外科和介入心脏病学中的标准做法，被认为是确保安全抗凝的关键[4]。然而，其在血管外科中的应用较为复杂，至今仍存在争议[5]。ACT可即时提供内源性凝血途径激活后的整体凝血时间评估结果；与实验室检测方法（如活化部分凝血活酶时间aPTT或抗因子Xa活性）不同，ACT可在术中多次重复检测，以指导后续肝素剂量调整[6]。其结果受多种因素影响，包括肝素介导的抗凝血活性、血细胞比容、血小板计数与功能、温度、血液稀释程度及检测设备特性[7,8]。此外，不同检测设备间的ACT值存在显著差异[9]。
尽管对ACT指导的抗凝治疗越来越感兴趣，但仍有关键问题未解决：血管外科手术中的最佳ACT阈值尚不明确，也没有大型随机试验明确证明ACT指导的剂量调整能改善临床结果。正在进行的ACTION-1随机对照试验旨在填补开放性腹主动脉动脉瘤修复领域的相关证据空白[10]。
我们机构最近将Hemochron Jr Signature+分析仪更换为GEM Hemochron? 100即时检测ACT系统。需要注意的是，ACT测量结果因设备不同而存在差异。在此过渡期间，临床医生观察到标准剂量UFH后的ACT升高幅度低于预期，这引发了关于该系统在特定应用环境中ACT反应一致性的疑问，促使我们系统评估新的监测平台下的ACT行为。
本研究的主要目的是描述血管外科手术中UFH剂量与ACT值之间的药动学关系，特别是验证ACT测量结果是否体现了剂量-反应的规律性。次要目标是确定哪种ACT衍生指标（术后绝对ACT值或ACT比率）更能反映临床抗凝效果，以及将UFH剂量标准化到不同体重指标（实际体重、理想体重或调整后体重）是否会影响观察到的剂量-反应关系。

**方法**
**研究设计与环境**
本研究采用2024年9月至2025年4月期间在我机构接受血管外科手术的连续患者的术中数据。ACT监测和UFH给药均按照常规临床流程进行，未为此分析修改任何方案。研究期间，机构将Hemochron Jr Signature+分析仪替换为GEM Hemochron? 100即时检测系统。所有ACT测量均使用新设备完成。
**数据分析**
所有数据在分析前均已匿名处理。根据IRCCS San Gerardo dei Tintori基金会的当地规定，对常规临床护理中收集的匿名数据进行回顾性分析无需伦理委员会批准或书面知情同意。所有患者在入院时已同意 anonymized clinical data 用于研究目的。本研究符合《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki）要求。

**排除标准**
符合条件的患者为：≥18岁、需术中接受UFH治疗且术后至少有一次ACT测量的成年患者；排除基线或术后ACT数据缺失的患者；排除同一住院期间接受重复或分阶段手术的患者；排除基线时有已知凝血障碍或正在接受治疗性抗凝的患者；以及体重或身高数据不完整的患者。

**肝素给药与ACT测量流程**
所有患者均接受标准麻醉管理，根据常规临床方案使用UFH静脉注射进行抗凝。ACT在注射前（基线ACT值）和注射后5分钟进行测量，使用温控分析室（37°C）的检测设备完成。UFH剂量由手术团队根据术中抗凝目标确定。所有ACT测量均使用GEM Hemochron? 100系统（Werfen, Bedford, MA, USA）和低范围试剂盒（ACT-LR）进行。

**结果**
主要暴露变量为根据三种不同体重指标标准化的UFH剂量：实际体重（Actual Body Weight, ABW）、理想体重（Ideal Body Weight, IBW）及调整后体重（Adjusted Body Weight, AdjBW）。
**统计学分析**
连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示；分类变量以计数和百分比呈现。使用Wilcoxon秩和检验（连续变量）或χ2检验/费希尔精确检验（分类变量）比较标准目标组与高目标组。通过皮尔逊相关系数（Pearson correlation coefficient）分析体重标准化UFH剂量与抗凝效果之间的关系；对整个队列中的每种UFH剂量指标及两种抗凝效果分别进行相关性分析。还在标准目标亚组中进行额外分析，以反映实际剂量调整下的抗凝效果。
为进一步分析UFH剂量与抗凝效果之间的关联并控制潜在混杂因素，构建了多变量线性回归模型。模型包括UFH剂量指标、基线ACT值及性别作为协变量。

**结论**
标准目标组与高目标组之间的比较显示：
- 根据实际体重标准化的UFH剂量与两种抗凝效果均显著相关；
- ACT比率相关性与绝对ACT值更强；
- 实际体重足以满足常规UFH剂量调整需求。

**参考文献**
（此处列出所有参考文献）UFH/ABW：按照实际体重标准化的UFH剂量；UFH/AdjBW：按照调整后体重标准化的UFH剂量；UFH/IBW：按照理想体重标准化的UFH剂量。UFH治疗前后的ACT比值是指治疗后的ACT值与基线ACT值之比。总体而言，87名患者（74.4%）为男性，研究人群的中位年龄为74.5岁（68.6–78.7岁）。采用标准目标策略治疗的患者明显比采用高目标策略的患者年龄更大（75.4岁[69.1–79.3岁]对比70.1岁[66.6–74.1岁]，p=0.007）。在身高、体重指数、实际体重、调整后体重、理想体重或基线ACT值方面，两组之间没有显著差异。不同目标策略下的手术类型分布也存在显著差异（p<0.001）。标准目标策略包括多种手术类型，如颈动脉内膜切除术、血管内主动脉修复术、下肢旁路手术、带或不带髂动脉支架的股动脉内膜切除术以及单独的髂动脉支架植入术。相比之下，高目标策略仅包含颈动脉支架植入术。按照不同体重指标标准化的UFH剂量在各组间存在显著差异（所有p<0.001），这与临床实践中应用的抗凝目标不同有关，高目标策略下给予的UFH剂量更高。相应地，高目标策略组的治疗后ACT值和ACT比值也显著高于标准目标策略组（两者均p<0.001），反映了两种策略抗凝强度的差异。

为提供更多描述性信息，我们报告了术中抗凝管理数据。研究人群中未记录到具有临床意义的术中出血事件。在3名患者中需要在手术结束时使用鱼精蛋白进行拮抗，这些患者均属于标准目标策略组。另有44名患者（标准目标策略组42名，高目标策略组2名）接受了额外的UFH剂量注射，还有10名患者（全部来自标准目标策略组）需要第三次剂量注射。

**UFH剂量与ACT结果的相关性**
我们进行了皮尔逊相关分析，以评估按体重标准化的UFH剂量与ACT结果之间的关系（见补充表S1）。在整个研究中，按照实际体重（ABW）、调整后体重（AdjBW）和理想体重（IBW）标准化的UFH剂量与治疗后的ACT值均显示出显著的正相关关系。相关系数在不同体重指标下大致相似，表明用于标准化UFH剂量的方法对观察到的剂量-反应关系影响较小。按照调整后体重标准化的剂量与治疗后的ACT值的相关性略高（r=0.64），而按照实际体重（ABW）和理想体重（IBW）标准化的剂量相关性非常接近（均为r=0.61，p<0.001）（图1A-C）。这些发现表明，不同的体重标准化策略在预测ACT反应方面附加价值有限。

当抗凝反应以ACT比值为指标时，UFH剂量与ACT值之间的相关性略强于以治疗后的ACT值为指标的相关性，尽管差异较小。在所有体重标准化指标下，相关系数分别为r=0.70（AdjBW）、r=0.69（ABW）和r=0.69（IBW，所有p<0.001）（图1D-F）。

在标准目标亚组中，UFH剂量与ACT反应之间的相关性总体上较弱，所有体重标准化策略下的相关系数均较低。对于治疗后的ACT值，相关系数分别为r=0.47（ABW）、r=0.46（AdjBW）和r=0.40（IBW，所有p<0.001）（见补充图S1A-C）；对于ACT比值，相关系数分别为r=0.52（ABW）、r=0.50（AdjBW）和r=0.43（IBW，所有p<0.001）（见补充图S1D-F）。

**UFH剂量指标与ACT反应的多变量关联**
我们构建了多变量线性回归模型，以评估在校正潜在混杂因素后，按体重标准化的UFH剂量与ACT结果之间的独立关联。详细回归系数见补充表S2–S5。在整个研究中，所有按体重标准化的UFH剂量指标都与治疗后的ACT值呈独立相关（见补充表S2）。决定系数（R2）的范围为0.48至0.54，其中使用调整后体重的模型的决定系数最高（R2=0.54）。基线ACT值在所有模型中仍是治疗后的ACT值的独立预测因子。图2使用按调整后体重标准化的剂量显示了基线ACT值三分位数区间内，按体重标准化的UFH剂量与ACT反应之间的关系。

对于ACT比值，按照不同体重指标标准化的UFH剂量也与结果呈独立相关，解释能力相似（R2=0.48–0.54，见补充表S3）。当分析限于标准目标亚组时，按体重标准化的UFH剂量与两种ACT结果之间的关联在所有模型中仍然具有统计学意义（见补充表S4和S5），尽管与整个研究组相比关联性较弱（见补充图S2）。值得注意的是，在多个模型中，性别与ACT反应的差异有关。在整个研究中，男性患者的UFH剂量与较高的治疗后的ACT值和ACT比值显著相关；而在基于实际体重的模型中，这种关联未达到统计学显著水平。标准目标亚组中的类似模式见图3和补充图S3。

**讨论**
在这项血管手术观察性研究中，我们探讨了新型即时ACT分析仪投入使用后，术中UFH剂量与ACT值之间的关系。主要发现有三点：首先，按体重标准化的UFH剂量与ACT反应之间存在明确的剂量-反应关系；其次，包含基线测量的ACT衍生指标（尤其是ACT比值）与UFH剂量的相关性更强；第三，不同的体重标准化策略在预测ACT反应方面附加价值有限，因为按照实际体重和调整后体重标准化的UFH剂量产生的模型性能几乎相同，而理想体重并没有显著的优势。

**UFH剂量-反应关系与ACT变异性**
新型ACT分析仪的引入促使我们系统地评估了常规血管手术中UFH剂量与ACT反应之间的关系，以更好地了解新监测平台的表现。在整个研究中，按体重标准化的UFH剂量与ACT反应始终呈现正相关，相关系数根据结果指标的不同而介于0.61至0.70之间。多变量分析确认，在考虑基线ACT值和性别后，UFH/kg是影响ACT反应的主要因素。这些关联程度的解释需结合ACT测量的生物学特性：ACT并不直接量化循环中的肝素浓度，而是一个受多种生理和技术因素影响的全血功能检测指标[[6]，[7]，[8]]。因此，ACT变化的仅有一部分可以由给予的肝素剂量单独解释。先前的研究也表明，ACT与抗Xa活性之间的相关性不完美。例如，Dieplinger等人报告在血管内主动脉手术中，ACT值与抗Xa水平之间的关系较弱，这表明ACT反映的是一个综合的凝血反应，而非肝素浓度的直接指标[[6]]。在此背景下，我们模型中观察到的中等解释能力反映了ACT作为整体凝血检测指标的固有变异性。ACT的变异性源于多种与UFH剂量无关的生物学和技术因素，包括血细胞比容、血小板功能、炎症状态和设备特性[[7]，[8]，[9]]。我们研究中解释的ACT变异性比例约为40–50%，这与ACT测量的内在复杂性相符，并支持了UFH剂量与ACT值之间存在剂量-反应关系的观点。

**ACT衍生指标的解释**
本研究的第二个目的是比较不同的ACT衍生终点在描述UFH抗凝反应中的作用。在我们的研究中，ACT比值与UFH剂量的相关性略强于治疗后的ACT值。这一发现在生理上是合理的：由于患者的固有凝血特性和与肝素暴露无关的围手术期因素，基线ACT值存在显著差异。作为一项整体凝血检测指标，ACT不仅反映了肝素的药理作用，还反映了患者特定的生物学变化[[3,6,9]]。相对于基线凝血状态来表达反应可能部分解释了个体间基线ACT值的差异。在临床实践中，血管手术中的抗凝监测传统上依赖于预定义的绝对ACT阈值[[2,11,12]]。然而，绝对ACT值可能受到设备特性和患者基线变异性的影响。我们的发现表明，如ACT比值这样的基线调整后的指标在解释术中抗凝反应时可能提供补充信息，尤其是在监测系统转换期间，绝对ACT值可能会发生变化。我们的多变量分析进一步支持了这一观点，其中基线ACT作为治疗后的ACT值的独立预测因子。

**体重标准化与临床意义**
除了评估整体的剂量-反应关系外，我们还研究了用于标准化UFH剂量的体重指标是否会影响UFH给药与ACT反应之间的关联。在血管手术中，常用基于体重的肝素剂量标准化方法，大多数提出此类方案的研究都按照实际体重进行了标准化[[2,11,12]]。然而，尚不清楚其他体重指标是否能更准确地反映UFH剂量与抗凝效果之间的关系。在我们的分析中，按照实际体重和调整后体重标准化产生的相关性和多变量模型性能非常相似，而按照理想体重标准化并未改善模型拟合度。这些发现表明，其他体重指标在描述通常用于血管手术的UFH剂量-ACT关系方面并未带来显著改进。从实际角度来看，对于本研究的人群，按照实际体重标准化似乎足以满足常规UFH剂量给药的需求。然而，值得注意的是，我们的人群中BMI中位数处于正常范围内，未包含重度肥胖者。因此，我们的发现可能不适用于重度肥胖患者，在其他手术环境中，数据表明按照调整后体重标准化可能导致相对的UFH过量[[13,14]]。此外，不同体重标准化策略下性别变量对ACT反应的影响也存在差异：在使用调整后体重或理想体重标准的模型中，男性患者的UFH剂量与较高的治疗后的ACT值和ACT比值相关，而当UFH剂量按照实际体重标准化时，这种关联未达到统计学显著性。先前在非心脏动脉手术中的研究指出，在手术过程中给予肝素后，女性的活化部分凝血活酶（ACT）值持续时间较长，这表明ACT反应可能存在性别相关的差异[2]。然而，在我们的模型中，这种关联的方向不同，并且其统计学显著性也因用于剂量标准化的体重指标而异。一种可能的解释与身体成分的差异以及未分级肝素的药理行为有关。未分级肝素（UFH）主要分布于血管内腔，主要与血浆蛋白和内皮表面相互作用，而不是与脂肪组织相互作用[1,6]。由于实际体重包括全身质量（包括脂肪组织），基于实际体重的标准化可能部分消除了与身体大小和成分相关的变异性。相比之下，如调整体重或理想体重这样的体重指标可以减少脂肪组织的影响，从而使得个体之间的潜在差异（包括性别相关差异）在ACT反应的统计模型中更加明显。不过，这种解释仍需谨慎，因为本研究并不旨在确定肝素反应中潜在性别差异的机制。

**局限性**
我们的研究存在几个局限性。首先，这是一项基于常规临床实践的观察性研究，因此结果反映了现实世界环境中的关联情况，而非受控实验条件下的效应。此外，UFH的剂量并非通过严格标准化的研究方案确定，而是由临床医生判断决定的。临床决策中的变异性可能影响了观察到的剂量-反应关系。其次，抗Xa活性没有进行系统测量。鉴于先前研究中报道的ACT与抗Xa活性之间的不完全相关性，同时测量这两种指标将提供更全面的抗凝效果评估。第三，我们没有系统地纳入已知会影响ACT测量的变量，例如血小板计数、血细胞比容或血液稀释。这些因素对ACT变异性的影响不能排除。最后，血栓栓塞或出血事件等临床结局并非本分析的主要终点。虽然本研究描述了设备更换后ACT的药动学行为，但它并未确定某个基于ACT的指标是否能带来更好的患者结局。

**结论**
在这项观察性的血管外科手术队列研究中，实施新的即时检测分析仪后，观察到基于体重标准化的UFH与ACT之间存在剂量-反应关系。尽管关联强度为中等，但这种程度与已知的ACT测量生物变异性是一致的。与绝对的肝素后ACT值相比，ACT比值在模型表现上略优，而不同的体重标准化策略得出了相似的结果。

**作者贡献声明**
Roberta Garberi：撰写原始稿件、进行正式分析、数据管理。
Manuela Milan：撰写、审阅和编辑、数据管理、概念化。
Roberta Palermo：撰写、审阅和编辑。
Vittorio Maria Segramora：撰写、审阅和编辑、方法学。
Marco Casati：撰写、审阅和编辑、方法学。
Matteo Pozzi：撰写、审阅和编辑、方法学、正式分析。
Giuseppe Foti：撰写、审阅和编辑、监督。
Marco Giani：撰写、审阅和编辑、监督、方法学、概念化。