肾功能下降与身体虚弱进展：一项针对中国中老年人（年龄在40至79岁之间）的7年队列研究

《The Journal of Frailty & Aging》：Declining kidney function and frailty progression: a 7-year cohort study of Chinese middle-aged and older adults

　　范章|颜白|黄柳燕|钟一飞
上海中医药大学龙华医院肾病科，上海，中国

**摘要**
**背景**
本研究旨在探讨中年及老年人基线肾功能与虚弱轨迹之间的关联。

**方法**
数据来源于中国健康与退休 longitudinal study（2011–2018年），包括5364名基线年龄≥45岁的参与者，在约7年内进行了最多四次评估。肾功能通过基于血清肌酐和血清胱氨酸C的估算肾小球滤过率（eGFRscr-cysc）进行评估，并分为正常（≥90）、轻度降低（60–89）和中度至重度降低（<60 ml/min/1.73m2）。虚弱通过30项虚弱指数（0–100分）进行评估。使用具有随机截距的线性混合效应模型来研究基线肾功能及其随时间变化对虚弱指数轨迹的影响。

**结果**
基线时，轻度肾功能降低（β=2.28，95% CI：1.63–2.94）和中度至重度肾功能降低（β=3.70，95% CI：2.41–4.99）的参与者虚弱指数高于正常肾功能降低的参与者，其中β表示相对于参考组的虚弱指数调整差异。所有组的虚弱指数随时间增加；在正常肾功能降低的参与者中，每年增加0.83分（95% CI：0.77–0.90）。轻度肾功能降低组每年的增加幅度比正常组高0.26分（95% CI：0.18–0.35），中度至重度肾功能降低组每年增加幅度高0.70分（95% CI：0.54–0.87）。在约7年内，正常组的预测平均虚弱指数从15.1增加到20.9，轻度肾功能降低组从17.4增加到25.0，中度至重度肾功能降低组从18.8增加到29.5。

**结论**
肾功能较低的中年和老年人基线时虚弱指数水平较高，且虚弱进展更快。

**1. 引言**
虚弱是一种多维的老年综合征，其特征是生理储备减少和对压力因素的敏感性增加，从而导致不良健康后果的风险增加[1]。虚弱的患病率随年龄显著增加，影响高达80岁以上人群的25%[2]。虚弱的动态和渐进性质通常被理解为一种轨迹而非静态状态，这突显了纵向研究在理解其决定因素和后果方面的重要性[3,4]。
慢性肾病（CKD）——一种进行性的肾功能丧失——影响全球约10%的成年人群，尤其是在老年人中更为普遍[[5], [6], [7]]。肾功能下降与多种生理失调有关，包括代谢失衡、炎症和毒素积累，这些都可能促进虚弱的发病机制[8]。此外，CKD已被确定为老年人随后虚弱和功能下降的强大预测因素[9,10]。尽管观察性研究表明肾功能降低与虚弱之间存在关联，但关于基线肾功能如何预测虚弱轨迹的纵向证据有限[[11], [12], [13]]，尤其是在中年和老年人中。此外，现有研究大多使用传统的线性回归模型，未能充分考虑个体异质性和时间变化的动态特征。
基于中国健康与退休 longitudinal study（CHARLS）的数据，本研究旨在探讨中国中年及老年人基线肾功能与7年内虚弱指数轨迹之间的关联。

**2. 方法**
2.1. 研究人群
本研究使用2011至2018年间收集的CHARLS数据[14]，符合流行病学观察性研究报告加强指南（表S1）[15]。CHARLS是一项针对45岁及以上中国居民的全国代表性纵向调查，采用多阶段分层概率抽样设计，覆盖28个省份。基线数据收集于2011年，后续评估分别在2013年、2015年和2018年进行。数据收集包括由受过培训的人员按照标准化协议进行的结构化面对面访谈、体格检查和血液样本检测。
参与者为2011年基线调查时的45岁及以上的成年人。排除标准包括：（1）基线肾功能数据缺失；（2）虚弱指数相关变量缺失；（3）研究期间失访或基线协变量数据不完整（图1）。最终纳入5364名参与者，每个人在7年期间进行了四次后续评估。CHARLS方案获得了北京大学伦理委员会的批准（IRB00001052-11015），并且所有参与者均签署了书面知情同意书。
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**图1. 参与者筛选流程图**
2.2. 肾功能评估
肾功能使用慢性肾病流行病学合作组织（CKD-EPI）公式进行评估，该公式以血清肌酐和血清胱氨酸C为主要暴露变量[16]。根据临床指南，参与者被分为三组：正常肾功能（eGFRscr-cysc ≥ 90 ml/min/1.73 m2）、轻度肾功能降低（eGFRscr-cysc 60–89 ml/min/1.73 m2）和中度至重度肾功能降低（eGFRscr-cysc < 60 ml/min/1.73 m2）[17]。
2.3. 虚弱评估
虚弱使用由Rockwood及其同事提出的标准缺陷累积方法构建的虚弱指数进行评估。选定的变量符合既定标准：它们与健康状况相关，随年龄增加而增加，不会过早饱和，并涵盖多个生理系统[18]。根据现有文献[19]，选择了30个项目用于虚弱指数计算（表S2），包括各种慢性疾病、自我报告的健康状况、功能限制、抑郁和认知功能。任何这些项目数据缺失的参与者均被排除在虚弱指数分析之外。所有变量均来自标准化的CHARLS问卷、体格检查和实验室检测，并根据预定标准进行编码。这种方法已在包括CHARLS在内的多种人群中得到广泛验证[12,20]。
虚弱指数计算为当前缺陷的总和除以30再乘以100，以便于解释，得出介于0到100之间的连续变量，数值越高表示虚弱程度越严重。根据既定的虚弱指数阈值，参与者可分为非虚弱（虚弱指数≤25）和虚弱（虚弱指数>25）[21,22]。
2.4. 协变量
为控制混杂因素，纳入了以下协变量：
（1）人口统计特征：年龄、性别、婚姻状况（已婚/其他）和教育程度（小学或以下/中学/大学或以上）；
（2）生活方式因素：吸烟状况（从未/曾经/目前）和饮酒情况（从未/曾经/目前）；
（3）健康状况：体质指数和慢性疾病（如高血压、糖尿病和心血管疾病）。糖尿病定义为使用抗糖尿病药物、空腹血糖水平≥126 mg/dl或非空腹血糖水平≥200 mg/dL[24]。高血压定义为收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg或使用抗高血压药物[25]。经认证的技术人员在参与者静坐5分钟后使用验证的自动设备（OMRON HEM-907 XL）测量三次血压，并计算平均值。心血管疾病定义为自我报告的中风或心脏病[26]；
（4）生化指标：血尿素氮、C反应蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血清尿酸和血红蛋白。
2.5. 统计分析
连续变量以均值±标准差表示；分类变量以频率和百分比表示。组间比较使用单因素方差分析（ONE-WAY ANOVA）或合适的情况下使用卡方检验（chi-squared test）。构建以虚弱指数为因变量的线性混合效应模型。时间编码为自基线以来的年数（2011年为0年，2013年为2年，2015年为4年，2018年为7年）。我们使用限制最大似然（REML）方法在个体水平上建立了具有随机截距的线性混合效应模型，包括时间（year）、基线eGFR组及其交互作用（eGFR group × year）的固定效应。纳入协变量以控制混杂因素。变量显著性通过Wald检验评估，显著性阈值设为P < 0.05。 Margins命令估计了eGFRscr-cysc组在随访期间对虚弱指数的边际效应，并绘制了虚弱指数轨迹。计算了类内相关系数，以量化虚弱指数总变异中可归因于个体差异的比例。为了稳健性，在排除了基线时虚弱（虚弱指数≥25）的参与者后重复了分析[21]。所有分析均使用Stata 16.0进行。

**3. 结果**
共有5364名中年及老年人纳入分析。eGFRscr-cysc水平随年龄增长显著下降（P < 0.001），中度至重度肾功能损伤组的平均年龄最高（70.5 ± 8.8岁）（表1）。正常肾功能组的女性比例最高（59.5%），而中度至重度肾功能损伤组以男性为主（50.9%）。中度至重度肾功能损伤组的高血压、心血管疾病和虚弱指数患病率显著更高（P < 0.001）。此外，血清尿酸、血清胱氨酸C和C反应蛋白水平显著升高，而血红蛋白水平在较低的eGFRscr-cysc组中较低（P < 0.001）。

**表1. 按eGFRscr-cysc类别划分的参与者基线特征**
| eGFRscr-cysc（ml/min/1.73m2） | 特征 | N | P值 |
|-------------------|-------|------|-----|
| ≥90 | 2,206 | 1 | <0.001 |
| [60, 90] | 2,787 | 1 | <0.001 |
| <60 | 371 | 1 | <0.001 |
| 年龄（岁） | 59.3 ± 9.6 | 5,364 | <0.001 |
| 性别 | 男 | 2,381 | 0.001 |
| 女 | 2,983 | 0.001 |
| 教育程度 | 小学及以下 | 490 | <0.001 |
| 中学 | 1,979 | 0.001 |
| 大学及以上 | 353 | <0.001 |
| 婚姻状况 | 未婚 | 3,815 | <0.001 |
| 已婚 | 2,062 | 0.001 |
| 吸烟状况 | 从未/曾经/目前 | 3,371 | <0.001 |
| 饮酒状况 | 从未/曾经/目前 | 3,335 | <0.001 |
| 血压 | 无 | 2,813 | <0.001 |
| 有 | 2,551 | <0.001 |
| 糖尿病 | 有 | 764 | <0.001 |
| 心血管疾病 | 有 | 464 | <0.001 |
| 肌酐 | 15.7 ± 4.4 | <0.001 |
| 血清肌酐 | 0.8 ± 0.2 | <0.001 |
| 总胆固醇 | 193.9 ± 38.7 | <0.001 |
| 甘油三酯 | 130.3 ± 92.0 | <0.001 |
| HDL | 51.3 ± 15.1 | <0.001 |
| LDL | 117.1 ± 35.2 | <0.001 |
| CRP | 2.4 ± 6.0 | <0.001 |
| 血尿素氮 | 14.3 ± 2.2 | <0.001 |
| 胆红蛋白 | 14.3 ± 2.1 | <0.001 |
| 肝脏功能指标 | 85.8 ± 17.7 | <0.001 |
| eGFRscr-cysc | 85.8 | <0.001 |
| ...

**线性混合效应模型显示**
该模型拟合良好（对数限制似然 = ?79,633.8；P < 0.001）。根据基线eGFRscr-cysc组，虚弱指数轨迹的估计参数见表2。基线时，正常肾功能组的预测平均虚弱指数为15.07（95% CI：14.58–15.56）。轻度肾功能降低的参与者基线虚弱指数高2.28分（95% CI：1.63–2.94），中度至重度肾功能降低的参与者基线虚弱指数高3.70分（95% CI：2.41–4.99）。

**图2. 基线肾功能对虚弱指数轨迹的影响**
调整了人口统计特征、生活方式因素、身体状况和生化指标后，所有肾功能组的虚弱指数随时间显著增加。在正常肾功能组中，虚弱指数平均每年增加0.83分（95% CI：0.77–0.90）。与正常组相比，轻度肾功能降低组的年增加幅度高0.26分（95% CI：0.18–0.35），中度至重度肾功能降低组的年增加幅度高0.70分（95% CI：0.54–0.87）。根据模型预测，正常肾功能组的虚弱指数在7年内从15.1增加到20.9，轻度肾功能降低组从17.4增加到25.0，中度至重度肾功能降低组从18.8增加到29.5（图2和表S3）。时间以自基线开始的年数进行编码（0、2、4和7年，分别对应2011年、2013年、2015年和2018年的CHARLS调查）。注意：预测值基于线性混合效应模型得出的边际估计值，并已根据协变量进行调整。随机效应估计表明，基线虚弱指数存在显著的个体间异质性（随机截距方差=98.90，95%置信区间：94.67–103.32）。类内相关系数为0.62（95%置信区间：0.61–0.63），表明虚弱指数总方差的62%可归因于个体间的差异，而非个体随时间的变化。

4. 讨论
在这项针对中国中老年人的大规模、具有全国代表性的纵向研究中，我们发现基线肾功能与7年随访期间的虚弱轨迹显著相关。肾功能中度至重度下降的参与者随着时间的推移表现出最严重的虚弱指数增加：即使基线肾功能仅有轻微下降，也与肾功能正常的参与者相比，虚弱进展更快。值得注意的是，这些关联在调整了广泛的人口统计学、生活方式、临床和生化混杂因素后仍然存在，这支持了肾功能障碍在虚弱发展和恶化中的独立作用。我们的发现与之前关于肾功能与虚弱之间双向关系的纵向研究结果一致并进行了扩展[27,28]。例如，西雅图肾脏研究显示，较低的肾功能与老年人虚弱风险增加之间存在独立关联[28]。我们的研究通过提供来自不同社会人口群体的数据，并将虚弱描述为一个动态过程而非静态的二分结果，进一步丰富了这一领域。这种方法符合最近的观点，即虚弱是一个随着时间推移，在累积生理缺陷影响下逐渐发展的连续体[29]。此外，先前的研究表明，老年人的虚弱指数通常每年增加约0.02–0.03[30]。我们的发现大致符合这一范围，同时也表明肾功能受损的个体经历的缺陷累积速度显著加快。

我们的结果还强调了即使是轻微的肾功能下降对后续虚弱发展的临床重要性。尽管中度至重度慢性肾病（CKD）长期以来被认为是健康风险，但我们的发现在提示临床医生即使对于肾功能轻度受损的患者也应警惕虚弱风险。一些指南建议对CKD患者进行定期虚弱评估，这种评估也应扩展到早期CKD或与年龄相关的轻度肾功能下降的个体[31,32]。早期识别高危个体可以为及时干预创造机会，可能包括营养优化、增加体力活动以及管理合并症，以减缓或预防虚弱的进展[33,34]。

观察到所有肾功能组中的虚弱指数随时间显著增加，但在eGFR较低的患者中增加更为迅速，这可能说明了CKD和虚弱之间的共同机制：慢性炎症、氧化应激、营养不良和激素失调都被认为是其中的中介因素[35,36]。此外，我们的分析在调整了各种协变量后表明，肾功能受损具有额外的、独立的影响。随机效应分析表明基线虚弱的个体间存在显著异质性，这与遗传、环境和生活历程暴露在塑造虚弱表型中的复杂相互作用一致[37,38]。

这项研究存在几个局限性。首先，未测量变量的残余混杂因素，如特定药物的使用（例如皮质类固醇或肾毒性药物）、心理社会因素或遗传倾向，可能会影响肾功能和虚弱轨迹。其次，尽管虚弱指数已经过验证并得到广泛应用，但它主要依赖于自我报告的信息，可能存在报告偏差或测量错误。第三，将机构化个体和终末期肾病患者排除在外或代表性不足可能会限制我们的发现对这些更脆弱人群的普遍性。第四，肾功能和虚弱指数水平的分类可能会掩盖潜在的非线性或阈值效应，因为这两个参数都很复杂，无法通过广泛的分类完全捕捉。第五，虽然我们调整了广泛的协变量，但仍存在反向因果关系的可能性，即基线虚弱可能会影响随时间的肾功能，并影响纵向随访中的参与者流失。然而，排除基线虚弱者的敏感性分析得出了相同的结果。

未来的研究应集中在几个关键领域。需要进行干预试验，以确定通过药物、营养或运动策略针对性地管理肾功能下降是否可以减轻或减缓虚弱的进展，尤其是在早期CKD患者中。还需要进行跨文化和多民族的研究，以评估这些关联的普遍性，并开展实施研究，以在社区和临床环境中开发可扩展的虚弱筛查和预防计划。最后，探索社会决定因素、卫生政策和医疗资源获取在调节这些关系中的作用，可以为CKD人群的健康老龄化提供更广泛的公共卫生干预措施。

5. 结论
总之，我们的发现表明，即使是轻度的肾功能下降也会预测中国中老年人体内虚弱的更快进展。这些结果强调了在CKD患者中早期识别和多维度管理虚弱风险的必要性。

数据可用性声明
支持本研究结果的数据可从中国健康与退休纵向研究（CHARLS）（http://charls.pku.edu.cn）获取。

伦理批准和参与同意
这是一项基于CHARLS数据库的回顾性研究。患者信息已在研究前被隐藏，无需患者的知情同意，也没有伦理冲突。原始的CHARLS已获得北京大学伦理审查委员会的批准（IRB00001052-11015），所有参与者在参与时都签署了知情同意书。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》的指导原则。

出版同意
不适用。

资金支持
2023年东方人才项目资助；浦东新区著名中医药从业者计划（PDZY-2025-0703）；上海市肾病三级管理三年行动计划（1-2-1）。

关于在科学写作以及图表、图像和艺术作品中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备本研究期间，作者使用了ChatGPT来优化语言。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。

作者贡献声明
张帆：写作——审阅与编辑、写作——初稿、研究、数据分析、概念化。
白燕：写作——审阅与编辑、写作——初稿、数据分析、概念化。
黄柳妍：写作——初稿、数据分析、概念化。
钟一飞：写作——审阅与编辑、写作——初稿、监督、资金获取、概念化。