孕早期胎盘生长因子（PlGF）与HELLP综合征：PREDICTION研究

《Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada》：First-trimester placental growth factor (PlGF) and HELLP syndrome: the PREDICTION study

　　埃马纽埃尔·布茹尔德（Emmanuel Bujold）|基普罗斯·H·尼古拉德斯（Kypros H. Nicolaides）|楠·奥肯（Nan Okun）|乔-安·约翰逊（Jo-Ann Johnson）|弗朗索瓦·奥迪贝尔（Francois Audibert）|让-克劳德·福雷斯特（Jean-Claude Forest）|伊夫·吉盖尔（Yves Giguère）|路易丝·盖斯基埃（Louise Ghesquiere）|保罗·格比（Paul Guerby）
加拿大魁北克省魁北克市拉瓦尔大学（Université Laval）妇产科与生殖学系

**摘要**
溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP）综合征是先兆子痫的一种并发症。我们的目的是评估孕早期胎盘生长因子（PlGF）与其他先兆子痫风险因素与HELLP综合征之间的关联。

**方法**
我们对一项前瞻性队列研究进行了二次分析，该队列中的女性在妊娠11-14周时被招募，并根据妊娠结局进行分层：HELLP综合征、无HELLP综合征的先兆子痫或两者均无（对照组）。我们使用非参数检验和ROC曲线分析法，比较了三个组在孕早期母亲年龄、体重指数（BMI）、平均动脉压（MAP）、子宫动脉搏动指数（UtA-PI）以及血清PlGF（以中位数倍数表示）的差异。

**结果**
在7325名符合条件的参与者中，27人（0.4%）发展为HELLP综合征，228人（3.1%）发展为无HELLP综合征的先兆子痫。与对照组相比，HELLP综合征组（中位数：0.72 MoM；IQR：0.55–1.09，P < 0.001）和先兆子痫组（中位数：0.85 MoM；IQR：0.61–1.15，P < 0.001）的血清PlGF水平较低。当PlGF≤0.7 MoM时，预测HELLP综合征的准确率为56%，预测无HELLP综合征的先兆子痫的准确率为33%，假阳性率为17%。与无HELLP综合征的先兆子痫不同，HELLP综合征与孕早期BMI、MAP或UtA-PI无关。

**结论**
在妊娠11-13周时，低PlGF水平是唯一与HELLP综合征相关的因素。

**引言**
溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP）综合征是一种影响约0.4%妊娠的并发症。(1) 该综合征属于妊娠期高血压疾病范畴，但最初是在不符合先兆子痫全部诊断标准的患者中发现的，或作为严重先兆子痫的一个变体。(2, 3, 4) 据认为，HELLP综合征源于胎盘发育异常，导致全身内皮功能障碍、微血管病性溶血、肝损伤和血小板消耗，通过异常的血管生成和炎症途径引起。(5) 与严重先兆子痫相比，HELLP综合征通常在妊娠早期发生，白人女性中的发病率高于黑人女性，且不与孕前或妊娠期糖尿病相关，同时会增加孕产妇死亡率5倍。(6, 7) 由于HELLP综合征具有血管生成和抗血管生成的特征，因此用于先兆子痫的孕早期筛查指标（如平均动脉压（MAP）、胎盘生长因子（PlGF）和子宫动脉搏动指数（UtA-PI）结合母亲特征，也可能用于识别HELLP综合征的高风险人群。(8, 9, 10) 然而，相关数据仍较为有限：仅有一项小型病例对照研究显示HELLP患者的孕早期PlGF水平较低。(11) 全面先兆子痫筛查算法对HELLP的适用性尚不清楚，随着PlGF检测在临床实践中的广泛应用，这一问题变得越来越重要。(12, 13) 我们研究的目的是评估孕早期PlGF及其他用于先兆子痫筛查的因素与妊娠后期HELLP综合征发生之间的关联。

**方法**
我们对PREDICTION研究进行了二次分析，该研究招募了妊娠11-14周的无子女女性，并随访至分娩。(9) 如果参与者在招募时正在服用降压药、阿司匹林或低分子肝素，则不符合纳入标准；在胎儿有致命异常的情况下也将其排除。招募时收集了以下数据：母亲年龄、种族、吸烟状况、妊娠方式及慢性疾病史（包括慢性高血压、糖尿病和抗磷脂综合征）。测量了母亲的身高、体重和双臂的平均动脉压（MAP），并采集血液样本使用B·R·A·H·M·S KRYPTOR分析仪（ThermoFisher Scientific）检测血清PlGF。随后对每位参与者进行超声检查，测量胎儿头臀长和UtA-PI，并将PlGF和UtA-PI结果以中位数倍数表示并调整BMI和妊娠周数。结果未告知参与者或医疗人员。所有参与者签署了知情同意书，研究获得了魁北克大学医学院伦理委员会的批准。研究人员在预期分娩日期后3-6个月内，通过不知情的情况下查阅了参与者的医疗记录。妊娠结局根据SOCG指南（分娩总结报告）进行分类，包括先兆子痫和HELLP综合征。HELLP综合征的定义符合SOCG标准，即溶血（外周血涂片异常或总胆红素≥1.2 mg/dL或LDH≥600 U/L）、肝酶升高（AST或ALT≥70 U/L）和血小板计数降低（<100 × 10^9/L），发生在妊娠期高血压背景下。所有先兆子痫病例（包括HELLP综合征）和早产病例均由独立母婴医学专家进一步确诊。

根据妊娠结局，参与者被分为HELLP综合征（伴或不伴先兆子痫）、无HELLP综合征的先兆子痫或无先兆子痫/HELLP综合征（对照组），并使用非参数分析方法（卡方检验、Mann-Whitney和Kruskal-Wallis检验）比较三组间的孕早期特征和分娩结局。ROC曲线分析用于评估孕早期PlGF对HELLP综合征的预测价值。统计分析使用IBM SPSS Statistics 29.0软件进行，P<0.05视为显著。

**结果**
在7554名参与者中，7325人（97%）在妊娠20周后分娩出无致命异常的单胎，其中27人（0.4%）发展为HELLP综合征（包括18例早产和9例足月分娩），228人（3.1%）发展为无HELLP综合征的先兆子痫，7070人（96.5%）为无先兆子痫/HELLP的对照组。在HELLP病例中，5人（19%）不符合妊娠期高血压的标准。表1比较了三组孕早期特征。HELLP综合征组的PlGF水平低于对照组，与先兆子痫组相当。HELLP组无论是足月（中位数：0.76 MoM；IQR：0.54–1.22）还是早产（中位数：0.71 MoM；IQR：0.59–1.08）分娩的情况，差异均具有统计学意义（p<0.05）。虽然先兆子痫组BMI和MAP较高，但两组间无明显差异。HELLP组的UtA-PI指数中位数较高，但分布与对照组无差异。表2比较了分娩结局。HELLP综合征病例发生在更早的妊娠周数，新生儿体重和身长百分位数较低。约三分之一的HELLP综合征病例伴有胎儿生长受限。

**图1** 显示了根据分娩时妊娠周数分层的孕早期PlGF预测HELLP综合征的ROC曲线。尽管两组曲线下面积相似，但只有所有HELLP病例（图1A）和早产病例（图1B）的预测关联具有统计学意义。使用ROC曲线的Youden指数发现，PlGF≤0.7 MoM可预测41%的所有HELLP病例、56%的早产HELLP病例和33%的足月HELLP病例，假阳性率为17%。先兆子痫、早产无HELLP和足月无HELLP的预测准确率分别为33%、50%和30%。

**讨论**
研究发现，HELLP综合征与孕早期PlGF水平降低相关，但与高BMI、高MAP和慢性疾病等其他先兆子痫因素无关。这种选择性在临床具有重要意义，表明HELLP综合征可能源于已可在妊娠11-14周通过生化手段检测到的胎盘功能障碍。进一步证据表明，HELLP患者的出生体重百分位数低于对照组和先兆子痫组。综合这些数据，孕早期PlGF是最有价值的早期指标，可用于预测HELLP综合征及其后续的胎盘功能障碍。
我们的发现与Cowans等人的病例对照研究一致，他们发现HELLP综合征组孕早期PlGF水平为0.7 MoM，而对照组为1.0 MoM。(11) Kuhn等人的研究也比较了46,780例HELLP综合征患者和420,930例严重先兆子痫患者的风险因素。(5) 他们发现HELLP在40岁以上女性、亚洲和黑人女性、肥胖女性以及有孕前或妊娠期糖尿病的女性中较少见，但在胎盘黏附症患者中更为常见。此外，HELLP更常发生在妊娠早期，并伴有胎儿死亡，而较大胎龄新生儿的发病率较低。Ohkuchi等人和Ghesquiere等人发现，妊娠期高血压或疑似早产子痫女性的sFlt1/PlGF比率高于400-500与HELLP综合征显著相关。(14, 15) 另有研究显示，HELLP病例中其他与胎盘侵袭相关的孕早期标志物（如胎盘蛋白13和妊娠相关血浆蛋白A）水平也较低。(16, 17) 总而言，这些数据表明HELLP综合征主要与胎盘病理相关，与可能促进血管功能障碍的慢性母体疾病关联较弱。(18, 19) 因此，孕早期筛查应重点关注与胎盘功能障碍密切相关的因素。未来研究应结合孕早期胎盘标志物来预测HELLP和早产先兆子痫。(20, 21)

**局限性**
本研究仅纳入27例HELLP患者和无子女女性，因此无法评估某些在普通人群中不常见的风险因素（如体外受精、黑人种族、孕前糖尿病家族史和慢性疾病）。此外，关于HELLP综合征与孕早期UtA-PI无关的结论可能存在II类错误。不过，我们的结果得到了分娩体重百分位数的验证。未来的研究应当包括多胎妊娠患者，并且理想情况下应对所有妊娠病例进行胎盘病理学检查以及PlGF（胎盘生长因子）的评估，因为该疾病的复发率非常高。(22)虽然通过在妊娠16周前开始服用阿司匹林可以预防需要提前分娩的子痫前期，但阿司匹林对HELLP综合征的效果仍不明确。(23, 24, 25, 26)在规模最大的随机试验中，Rolnik等人观察到从妊娠11-14周开始每天服用150毫克阿司匹林可使子痫前期的发生率降低62%，(25)但并未发现其对妊娠中晚期PlGF水平的影响，仅观察到妊娠中晚期子宫动脉平均血流速度（UtA-PI）有轻微改善，也未明确说明其对HELLP综合征的具体作用。(27,28)由于HELLP综合征通常比子痫前期发病更早，而阿司匹林主要是延缓而非预防早期胎盘病变，因此在对HELLP综合征的作用做出任何结论之前，还需要基于更大规模的随机试验数据。在得出此类结论之前，需要更深入地了解阿司匹林在妊娠期间的作用机制。此外，该研究提倡在妊娠第一孕期对所有孕妇进行子痫前期和HELLP综合征的普遍筛查，包括检测PlGF。由于PlGF已在多个省份作为胎儿染色体异常筛查的一部分被使用，因此将其扩展到子痫前期和HELLP综合征的筛查中相对较为容易。

总之，HELLP综合征与妊娠第一孕期的PlGF水平降低以及出生体重偏低有关。然而，鉴于HELLP综合征通常发生在非肥胖、无慢性疾病且妊娠初期血压正常的孕妇中，其筛查方法可能与子痫前期的筛查方法有所不同。有理由认为，在妊娠第一孕期研究更多的胎盘相关因素可能有助于提高对HELLP综合征的特异性筛查效果，从而有助于区分其他妊娠期高血压疾病。