胎盘生长因子与子宫动脉多普勒技术在子痫前期、胎儿生长受限及早产预测中的应用

《Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada》：Placental Growth Factor and Uterine-Artery Doppler for Prediction of Preeclampsia, Fetal Growth Restriction and Early Preterm Birth

　　埃内斯托·菲盖罗-菲略（Ernesto Figueiro-Filho）| 阿德里埃尔·P·索扎·利拉（Adrielle P. Souza Lira）| 吉纳维芙·M·迪特里希（Genevieve M. Dietrich）| 李一辰（YiChen Li）| 约翰·马特尔斯基（John Matelski）| 埃曼·拉马丹（Eman Ramadan）| 阿德乌米·阿丹劳沃（Adewumi Adanlawo）| 胡安-尼古拉斯·佩纳-桑切斯（Juan-Nicolás Pe?a-Sánchez）
萨斯喀彻温大学妇产科系——加拿大萨斯喀彻温省雷吉纳市

**摘要**
**目的**
评估在妊娠20至28周时测量的胎盘生长因子（PlGF）和子宫动脉（UtA）多普勒指标是否能够预测子痫前期（PE）、胎儿生长受限（FGR/SGA）以及妊娠34周之前的早产（PTB < 34w）。

**方法**
2021年12月至2025年1月期间，在高风险孕妇群体中前瞻性地进行了PlGF检测和UtA多普勒检查，检查时间为妊娠20至28周。PlGF水平低于 Gestational 年龄的第5百分位数定义为低水平。UtA多普勒异常表现为平均搏动指数高于第95百分位数或存在舒张期凹陷。记录了子痫前期、FGR/SGA和 PTB 的发生情况，并计算了敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。

**结果**
在纳入的223名孕妇中，74名同时接受了PlGF和UtA检测。其中，14名（18.9%）患有子痫前期，22名（29.7%）存在FGR/SGA，19名（25.6%）出现 PTB < 34w。单独使用PlGF检测的敏感性为71%，PPV为37%；单独使用UtA检测的敏感性为68%，PPV为60%；而两者结合使用的敏感性为68%，PPV为57%。仅使用PlGF时，敏感性较低（45–53%），PPV也较低（28–53%）。PlGF水平低和/或UtA多普勒异常联合检测时，敏感性显著提高（子痫前期为86%，FGR/SGA为68%，PTB < 34w为74%），但特异性下降（57–60%）。PlGF水平低加上UtA多普勒异常联合检测可提高FGR/SGA的PPV（77%）和PTB < 34w的PPV（82%），但敏感性仍较低（36–47%）。

**结论**
单独使用PlGF检测在预测子痫前期、FGR/SGA和PTB < 34w方面具有更好的准确性。结合使用PlGF和UtA多普勒检测可进一步提高敏感性或PPV。而仅使用UtA多普勒检测时，增强的效果有限。

**引言**
子痫前期和胎儿生长受限（FGR）是导致孕产妇及围产期并发症的主要原因。识别高危妊娠有助于采取干预措施，如低剂量阿司匹林治疗和加强监测。胎盘生长因子（PlGF）是由胎盘滋养层产生的血管生成蛋白，其循环水平低反映胎盘发育异常，并先于子痫前期的临床表现出现。子宫动脉（UtA）多普勒检测通过测量搏动指数（PI）和舒张期凹陷来评估母体血管情况。该检测方法是公认的有效工具，可用于筛查胎盘功能障碍及相关并发症，并被临床指南推荐作为特定人群的风险评估方法。然而，在加拿大各地的应用并不统一，可能受到基础设施差异、地理差异以及需要具备多普勒检测和解读专业技能的人员的影响。因此，人们越来越关注更易于实施的辅助或替代策略，如基于血液的生物标志物，这些标志物可能提供可扩展且公平的风险评估方法。研究表明，PlGF在预测不良结局方面比UtA多普勒更敏感，尽管两者结合使用可能进一步提高预测效果。本研究旨在前瞻性地评估PlGF和UtA多普勒检测在预测子痫前期、FGR/SGA及妊娠34周之前的早产方面的诊断性能。

**材料与方法**
**研究设计与人群**
本研究前瞻性纳入了2021年12月至2025年1月期间在三级产科中心就诊的孕妇。入选标准包括：单胎妊娠、需检测PlGF、计划在我院分娩以及同意参与研究。在妊娠20至28周之间进行PlGF和UtA的联合检测。PlGF检测指征包括：有足月或早产性重度子痫前期/HELLP综合征的产科病史；当前或既往的胎儿生长受限；妊娠第一或第二孕期PAPP-A水平低和/或甲胎蛋白水平高；有疑似胎盘功能不全导致的妊娠并发症病史；慢性高血压；疑似子痫前期。多胎妊娠和存在严重胎儿异常的孕妇被排除在外。研究已获得伦理批准和知情同意（REB#Bio-3946）。

**数据收集**
收集了孕妇的年龄、BMI以及妊娠糖尿病或高血压疾病的诊断情况等信息。首次就诊时还记录了血压和超声检查（子宫动脉多普勒）结果。PlGF水平被分为正常（≥第10百分位数）、不确定（第5-9百分位数）或低（≤第5百分位数）。后续将PlGF水平不确定的病例从分析中剔除。根据当前指南，由临床医生决定是否进行UtA多普勒检查。UtA检查由经过认证的超声技师按照标准化方案在同一访视期间完成。超声技师对PlGF结果不知情。如果平均PI超过妊娠年龄的第95百分位数或存在双侧舒张期凹陷，则判断为多普勒异常；否则判断为正常。关于是否给予阿司匹林预防治疗及监测强度等管理决策由临床医生决定，并进行前瞻性记录。妊娠结局在分娩后收集。

**结局指标**
主要结局是任何妊娠时期的子痫前期，其特征为新发高血压伴蛋白尿或器官功能障碍。次要结局包括：FGR/SGA（根据Delphi标准定义为估计胎儿体重<第3百分位数或介于第4-10百分位数之间）和早产（ptb < 34周）。由于样本量较小，fgr和sga被合并进行分析。

**统计分析**
数据分析在r 4.4.2环境下进行。由于本研究为前瞻性队列研究，所有符合条件的患者在研究期间均接受了plgf检测，因此未进行正式的样本量计算。连续变量使用t检验进行比较，分类变量使用χ2检验或fisher精确检验进行比较。诊断性能指标（敏感性、特异性、阳性预测值[ppv]、阴性预测值[npv]和曲线下面积[auc]使用epir软件包进行估算，针对四种决策策略：（1）单独使用plgf；（2）单独使用uta；（3）两项指标均阳性（“and”规则）；（4）任一指标阳性（“or”规则）。敏感性和npv的95%置信区间通过非参数自助法（1500次重复）计算得出。为了直观比较各决策策略的性能，分别生成了接收者操作特征（roc）曲线。使用testcomparer软件包进行了成对比较，并应用holm校正法处理多重比较。由于plgf和uta是在同一组患者中测量的，因此性能差异源于检测结果不一致。这些不一致的结果通过交叉表进行分析，并使用配对mcnemar检验进行正式评估。

**结果**
**孕妇和临床特征**
共有223例高风险单胎孕妇在研究期间接受了plgf检测（见表1）。其中，123例（55.2%）plgf水平正常（≥第10百分位数），12例（5.4%）plgf水平不确定（第5-9百分位数），88例（39.5%）plgf水平低（≤第5百分位数）。

**表1. 按plgf水平分层的孕妇特征**
| plgf水平 | 母亲特征 |
| --- | --- |
| 正常 | ≥第10百分位数 | n=123 |
| 不确定 | 第5–9百分位数 | n=12 |
| 低 | ≤第5百分位数 | n=88 |

**人口统计和临床特征**
- **年龄（中位数[iqr]**：32.0 [30.0, 36.0] vs 31.5 [26.0, 34.0] vs 33.0 [29.5, 36.0]（p=0.551）
- **bmi（kg/m2）**：30.0 [25.2, 35.8] vs 33.6 [23.0, 44.0] vs 34.6 [32.3, 44.9]（p<0.001）
- **产科病史**：
- 胎儿生长受限：22例（23.9%）vs 0例（0.0%）vs 22例（27.2%）（p<0.001）
- 子痫前期：6例（7.3%）vs 1例（16.7%）vs 24例（31.6%）（p<0.001）
- **妊娠糖尿病**：23例（24.5%）vs 1例（28.6%）vs 18例（22.0%）（p=0.995）
- 1型糖尿病：3例（3.2%）vs 0例（0.0%）vs 5例（3.7%）
- **2型糖尿病**：21例（22.3%）vs 2例（28.6%）vs 19例（23.2%）
- **初次就诊时血压**：
- 收缩压：117.0 [108.0, 128.5] mmhg vs 126.0 [118.5, 129.0] vs 128.0 [117.0, 135.5]（p<0.001）
- 舒张压：75.0 [70.0, 82.0] mmhg vs 75.0 [72.0, 79.0] vs 81.0 [78.0, 86.0]（p<0.001）

**plgf和uta检测结果**
共有74名患者在妊娠20至28周时接受了plgf和uta的联合检测，这些数据用于后续分析。结果显示：
- **plgf水平正常**的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，5例（38.5%）患有fgr/sga，2例（18.2%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平不确定**的参与者中，9例（64.3%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr/sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr/sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平正常**且uta多普勒正常的参与者中，10例（76.9%）患有子痫前期，5例（41.7%）患有fgr/sga，0例（0.0%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，3例（23.1%）患有子痫前期，7例（58.3%）患有fgr/sga，9例（100.0%）患有ptb < 34w；

**诊断性能**
表2总结了不同plgf和uta多普勒表型下子痫前期、fgr/sga和ptb < 34w的患病率。
- **plgf水平低**且uta多普勒异常组中，子痫前期的发生率为55.7%，fgr/sga的发生率为76.9%，ptb < 34w的发生率为81.8%；
- **plgf水平正常**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为72.0%，fgr/sga的发生率为54.5%，ptb < 34w的发生率为28.2%；
- **plgf水平低**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为35.7%，fgr/sga的发生率为58.3%，ptb < 34w的发生率为81.8%；
- **plgf水平正常**且uta多普勒异常的组中，子痫前期的发生率为73.0%，fgr/sga的发生率为41.7%，ptb < 34w的发生率为28.2%；

**讨论**
单独使用plgf检测在预测子痫前期、fgr/sga和ptb < 34w方面具有较高的准确性。结合使用plgf和uta多普勒检测可提高敏感性或ppv。仅使用uta多普勒检测的增量效果有限。 < 34周）。由于样本量较小，fgr和sga被合并进行分析。 **统计分析** 数据分析在r 4.4.2环境下进行。由于本研究为前瞻性队列研究，所有符合条件的患者在研究期间均接受了plgf检测，因此未进行正式的样本量计算。连续变量使用t检验进行比较，分类变量使用χ2检验或fisher精确检验进行比较。诊断性能指标（敏感性、特异性、阳性预测值[ppv]、阴性预测值[npv]和曲线下面积[auc]使用epir软件包进行估算，针对四种决策策略：（1）单独使用plgf；（2）单独使用uta；（3）两项指标均阳性（“and”规则）；（4）任一指标阳性（“or”规则）。敏感性和npv的95%置信区间通过非参数自助法（1500次重复）计算得出。为了直观比较各决策策略的性能，分别生成了接收者操作特征（roc）曲线。使用testcomparer软件包进行了成对比较，并应用holm校正法处理多重比较。由于plgf和uta是在同一组患者中测量的，因此性能差异源于检测结果不一致。这些不一致的结果通过交叉表进行分析，并使用配对mcnemar检验进行正式评估。 **结果** **孕妇和临床特征** 共有223例高风险单胎孕妇在研究期间接受了plgf检测（见表1）。其中，123例（55.2%）plgf水平正常（≥第10百分位数），12例（5.4%）plgf水平不确定（第5-9百分位数），88例（39.5%）plgf水平低（≤第5百分位数）。 **表1. 按plgf水平分层的孕妇特征** | plgf水平 | 母亲特征 | | --- | --- | | 正常 | ≥第10百分位数 | n=123 | | 不确定 | 第5–9百分位数 | n=12 | | 低 | ≤第5百分位数 | n=88 | **人口统计和临床特征** - **年龄（中位数[iqr]**：32.0 [30.0, 36.0] vs 31.5 [26.0, 34.0] vs 33.0 [29.5, 36.0]（p=0.551） - **bmi（kg m2）**：30.0 [25.2, 35.8] vs 33.6 [23.0, 44.0] vs 34.6 [32.3, 44.9]（p<0.001） - **产科病史**： - 胎儿生长受限：22例（23.9%）vs 0例（0.0%）vs 22例（27.2%）（p<0.001） - 子痫前期：6例（7.3%）vs 1例（16.7%）vs 24例（31.6%）（p<0.001） - **妊娠糖尿病**：23例（24.5%）vs 1例（28.6%）vs 18例（22.0%）（p=0.995） - 1型糖尿病：3例（3.2%）vs 0例（0.0%）vs 5例（3.7%） - **2型糖尿病**：21例（22.3%）vs 2例（28.6%）vs 19例（23.2%） - **初次就诊时血压**： - 收缩压：117.0 [108.0, 128.5] mmhg vs 126.0 [118.5, 129.0] vs 128.0 [117.0, 135.5]（p<0.001） - 舒张压：75.0 [70.0, 82.0] mmhg vs 75.0 [72.0, 79.0] vs 81.0 [78.0, 86.0]（p<0.001） **plgf和uta检测结果** 共有74名患者在妊娠20至28周时接受了plgf和uta的联合检测，这些数据用于后续分析。结果显示： - **plgf水平正常**的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，5例（38.5%）患有fgr sga，2例（18.2%）患有ptb < 34w； - **plgf水平不确定**的参与者中，9例（64.3%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w； - **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w； - **plgf水平正常**且uta多普勒正常的参与者中，10例（76.9%）患有子痫前期，5例（41.7%）患有fgr sga，0例（0.0%）患有ptb < 34w； - **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，3例（23.1%）患有子痫前期，7例（58.3%）患有fgr sga，9例（100.0%）患有ptb < 34w； **诊断性能** 表2总结了不同plgf和uta多普勒表型下子痫前期、fgr sga和ptb < 34w的患病率。 - **plgf水平低**且uta多普勒异常组中，子痫前期的发生率为55.7%，fgr sga的发生率为76.9%，ptb < 34w的发生率为81.8%； - **plgf水平正常**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为72.0%，fgr sga的发生率为54.5%，ptb < 34w的发生率为28.2%； - **plgf水平低**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为35.7%，fgr sga的发生率为58.3%，ptb < 34w的发生率为81.8%； - **plgf水平正常**且uta多普勒异常的组中，子痫前期的发生率为73.0%，fgr sga的发生率为41.7%，ptb < 34w的发生率为28.2%； **讨论** 单独使用plgf检测在预测子痫前期、fgr sga和ptb <>
**统计分析**
数据分析在r 4.4.2环境下进行。由于本研究为前瞻性队列研究，所有符合条件的患者在研究期间均接受了plgf检测，因此未进行正式的样本量计算。连续变量使用t检验进行比较，分类变量使用χ2检验或fisher精确检验进行比较。诊断性能指标（敏感性、特异性、阳性预测值[ppv]、阴性预测值[npv]和曲线下面积[auc]使用epir软件包进行估算，针对四种决策策略：（1）单独使用plgf；（2）单独使用uta；（3）两项指标均阳性（“and”规则）；（4）任一指标阳性（“or”规则）。敏感性和npv的95%置信区间通过非参数自助法（1500次重复）计算得出。为了直观比较各决策策略的性能，分别生成了接收者操作特征（roc）曲线。使用testcomparer软件包进行了成对比较，并应用holm校正法处理多重比较。由于plgf和uta是在同一组患者中测量的，因此性能差异源于检测结果不一致。这些不一致的结果通过交叉表进行分析，并使用配对mcnemar检验进行正式评估。

**结果**
**孕妇和临床特征**
共有223例高风险单胎孕妇在研究期间接受了plgf检测（见表1）。其中，123例（55.2%）plgf水平正常（≥第10百分位数），12例（5.4%）plgf水平不确定（第5-9百分位数），88例（39.5%）plgf水平低（≤第5百分位数）。

**表1. 按plgf水平分层的孕妇特征**
| plgf水平 | 母亲特征 |
| --- | --- |
| 正常 | ≥第10百分位数 | n=123 |
| 不确定 | 第5–9百分位数 | n=12 |
| 低 | ≤第5百分位数 | n=88 |

**人口统计和临床特征**
- **年龄（中位数[iqr]**：32.0 [30.0, 36.0] vs 31.5 [26.0, 34.0] vs 33.0 [29.5, 36.0]（p=0.551）
- **bmi（kg/m2）**：30.0 [25.2, 35.8] vs 33.6 [23.0, 44.0] vs 34.6 [32.3, 44.9]（p<0.001）
- **产科病史**：
- 胎儿生长受限：22例（23.9%）vs 0例（0.0%）vs 22例（27.2%）（p<0.001）
- 子痫前期：6例（7.3%）vs 1例（16.7%）vs 24例（31.6%）（p<0.001）
- **妊娠糖尿病**：23例（24.5%）vs 1例（28.6%）vs 18例（22.0%）（p=0.995）
- 1型糖尿病：3例（3.2%）vs 0例（0.0%）vs 5例（3.7%）
- **2型糖尿病**：21例（22.3%）vs 2例（28.6%）vs 19例（23.2%）
- **初次就诊时血压**：
- 收缩压：117.0 [108.0, 128.5] mmhg vs 126.0 [118.5, 129.0] vs 128.0 [117.0, 135.5]（p<0.001）
- 舒张压：75.0 [70.0, 82.0] mmhg vs 75.0 [72.0, 79.0] vs 81.0 [78.0, 86.0]（p<0.001）

**plgf和uta检测结果**
共有74名患者在妊娠20至28周时接受了plgf和uta的联合检测，这些数据用于后续分析。结果显示：
- **plgf水平正常**的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，5例（38.5%）患有fgr/sga，2例（18.2%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平不确定**的参与者中，9例（64.3%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr/sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，5例（35.7%）患有子痫前期，8例（61.5%）患有fgr/sga，9例（81.8%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平正常**且uta多普勒正常的参与者中，10例（76.9%）患有子痫前期，5例（41.7%）患有fgr/sga，0例（0.0%）患有ptb < 34w；
- **plgf水平低**且uta多普勒异常的参与者中，3例（23.1%）患有子痫前期，7例（58.3%）患有fgr/sga，9例（100.0%）患有ptb < 34w；

**诊断性能**
表2总结了不同plgf和uta多普勒表型下子痫前期、fgr/sga和ptb < 34w的患病率。
- **plgf水平低**且uta多普勒异常组中，子痫前期的发生率为55.7%，fgr/sga的发生率为76.9%，ptb < 34w的发生率为81.8%；
- **plgf水平正常**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为72.0%，fgr/sga的发生率为54.5%，ptb < 34w的发生率为28.2%；
- **plgf水平低**且uta多普勒正常的组中，子痫前期的发生率为35.7%，fgr/sga的发生率为58.3%，ptb < 34w的发生率为81.8%；
- **plgf水平正常**且uta多普勒异常的组中，子痫前期的发生率为73.0%，fgr/sga的发生率为41.7%，ptb < 34w的发生率为28.2%；

**讨论**
单独使用plgf检测在预测子痫前期、fgr/sga和ptb < 34w方面具有较高的准确性。结合使用plgf和uta多普勒检测可提高敏感性或ppv。仅使用uta多普勒检测的增量效果有限。>阴影区域对应于表3中报告的曲线下面积（AUC）。为了说明性能差异的产生，表4展示了PlGF与UtA结果的2×2列联表。共有47名参与者在这两项检测中均为阴性（PlGF和UtA均正常），27名参与者的PlGF结果为阳性（PlGF水平较低），其中14名同时具有异常的UtA结果，另外11名参与者的UtA结果异常但PlGF正常。我们关注的不一致组（PlGF正常但UtA异常；占11/74或14.9%）解释了相对于PlGF而言UtA检测出的额外病例。对对角线单元格的McNemar检验显示，这两种检测在总体诊断准确性上没有显著差异，这支持将PlGF作为主要的筛查工具。

表4. 低PlGF与异常UtA结果的列联表
空单元格 | UtA正常 | UtA异常 | 总计 |
| -----------------|---------|---------|------|
| PlGF正常 | 36 | 11 | 47 |
| PlGF水平较低 | 13 | 14 | 27 |
| 总计 | 49 | 25 | 74 |

讨论
这项前瞻性队列研究表明，妊娠中期（20-28周）的PlGF是预测FGR/SGA和早产（PTB < 34周）最具信息量的单一生物标志物。单独使用UtA多普勒检测到的病例较少，且几乎没有额外的检测效果。PlGF正常而UtA异常的不一致表型较为罕见，并且与不良结局的发生率较低相关。结合使用PlGF和UtA可以发挥两种不同的作用：“OR”规则通过标记PlGF水平低或UtA异常的个体来最大化敏感性，但会牺牲特异性并增加假阳性率。“AND”规则通过要求两项检测结果都异常来提高阳性预测值（PPV），从而识别出高风险亚组，但可能会漏掉一部分病例。重要的是，这些策略并不是互相排斥的，临床医生可以根据需要选择是最大化病例检测还是将资源集中在最可能受益的群体上。

我们的结果与其他研究一致，显示PlGF是高血压和胎盘疾病的强预测因子，而UtA多普勒在结合使用时能增加诊断价值。一项中国队列的研究表明，当同时检测PlGF和UtA参数时，敏感性为93%，特异性为79%；而单独使用PlGF时，敏感性为81%，特异性为68%。我们的“OR”规则在敏感性上也有类似的提高（86%），但特异性降低了（57%）。对于FGR/SGA和早产（PTB < 34周），“AND”规则分别提高了阳性预测值（77%和82%），同时保持了高特异性（94–95%），证实了其在识别最需要密集监测的患者中的作用。另一项研究在妊娠24–28周测量母体血清PlGF的水平时发现，小于胎龄儿的妊娠中PlGF水平较低，处于最低四分位数的女性发生小于胎龄儿的风险高出40%。

列联表（表4）引发了一个临床问题：如果省略UtA多普勒检测，会错过多少高风险妊娠？在我们的队列中，只有11/74（14.9%）的参与者PlGF正常但UtA异常，且这些妊娠的不良结局发生率较低。统计比较确认PlGF和UtA之间的差异不显著。因此，在资源有限的情况下，可以采用实用的方法，优先检测PlGF水平低的个体中的UtA异常情况。这种方法简化了工作流程，减少了不必要的影像学检查，同时保持了敏感性。

在我们的队列中，妊娠中期PlGF水平低与FGR密切相关。相反，一项前瞻性研究评估了妊娠第二期的血管生成因子和子宫动脉多普勒指数，发现PlGF水平在UtA异常和正常的妇女之间没有显著差异（中位数分别为191 pg/mL和171 pg/mL；p=0.59），这表明PlGF和UtA多普勒评估的是胎盘功能的不同方面。这与我们的发现一致，即PlGF正常但UtA异常的病例风险相对较低。

总体而言，文献表明PlGF测量是评估不良妊娠结局最具信息量的单一生物标志物，并且结合使用PlGF和UtA多普勒可以提高阳性预测值，尤其是在预测FGR/SGA和早产方面，尽管会牺牲一定的特异性。

监测和管理
根据现有指南，子宫动脉多普勒检测结果异常的孕妇建议从26–28周开始进行系列超声检查，而检测结果正常的孕妇只需进行一次妊娠晚期的超声检查。我们的数据表明，仅UtA异常而没有PlGF水平低的状况带来的额外风险很小。虽然现行指南通常建议对UtA异常的孕妇加强监测，但这些发现表明，PlGF正常的孕妇可能属于较低风险亚组，可以通过加强血压监测和减少生长监测来管理。同时存在PlGF和UtA异常的情况会识别出极高风险的孕妇，可能需要密集的监测、连续的生长和多普勒检查以及早期转诊到母胎医学部门。需要进一步研究来理解这种关系以及基于PlGF和UtA异常结果可以提出的任何额外管理建议。补充图4展示了这些发现如何帮助在临床环境中进行风险分层。

优势和局限性
这项前瞻性队列通过在同一就诊时间（20-28周）进行PlGF和子宫动脉多普勒检测，确保了生物标志物之间的时间一致性，并能够计算敏感性和预测值。纳入了包括先兆子痫、胎儿生长受限和早产在内的多种结局，从而能够评估不同类型的胎盘病理情况。由于分析限制在首次20–28周的就诊时进行配对测量，选择偏差被最小化，研究为妊娠中期的筛查提供了临床相关的估计。不过，这项研究存在一些局限性，例如它是在一家三级产科诊所进行的单中心研究，样本量较小（n=74），且来自高风险人群，其结果可能不适用于低风险人群。由于样本量较小，未能调整诸如慢性高血压或体重指数等混杂因素。在分析过程中没有区分SGA和FGR，尽管它们在临床情况下存在差异。管理决策由临床医生自行决定，可能导致阿司匹林使用和监测措施存在差异，从而影响结局。由于未获得伦理批准，因此没有收集患者的自我识别信息，包括种族、族裔和居住地等信息。我们的研究团队目前正在争取未来研究的伦理批准。最后，尽管我们研究了先兆子痫、生长受限和早产等重要结局，但该研究并未旨在探讨其他围产期不良结局或长期新生儿后果。未来的研究应考虑更大的样本量，包括社区和高危中心，并理想情况下采用多中心设计。

结论
在加拿大西部的一个高风险队列中，妊娠中期（20-28周）的PlGF测量是预测先兆子痫、FGR/SGA和早产（PTB < 34周）最具信息量的单一检测方法。UtA多普勒检测的额外检测效果有限，作为独立检测方法的效用较低。结合使用PlGF和UtA可以增强敏感性（“OR”规则）或阳性预测值（“AND”规则），使临床医生可以根据资源和对假阳性的容忍度来调整筛查策略。针对PlGF水平低的妊娠进行定向UtA多普勒检测可能优化资源使用，同时不牺牲检测效果。