了解喷雾干燥温度对HPMC-AS喷雾干燥制剂的溶解行为的影响

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Understanding the impact of spray drying temperature on the dissolution behavior of a HPMC-AS spray dried formulation

　　

作者：Guangyu Ma、David Lavrich、Mark Schaefer、Hanmi Xi、Steve Liang、Julie Novak、Mark Mowery 公司：Merck & Co., Inc.（地址：美国新泽西州拉霍韦）

摘要

喷雾干燥分散体（SDD）在难溶性活性药物成分（APIs）的固体制剂中应用日益广泛。本研究对基于HPMC-AS的SDD进行了溶解性分析，发现喷雾干燥时的出料温度（T_out这一关键制造参数显著影响了含有该分散体的片剂的溶解速率。在较高T_out下制备的SDD所制成的片剂溶解速率较在较低T_out下制备的片剂慢。使用配备内在溶解装置的溶解仪测试SDD粉末的溶解情况时，也观察到了类似的趋势。扫描电子显微镜（SEM）成像以及其他物理表征显示，SDD材料由空心球状颗粒和塌陷的、类似葡萄干状的颗粒组成。较高的T_out使得空心球状颗粒的比例增加。尽管SDD的出料温度和颗粒形态确实影响了药物产品的性质（如片剂硬度），但观察到的溶解速率差异主要归因于SDD颗粒本身的溶解过程，而非片剂的崩解作用。为进一步理解不同出料温度下SDD颗粒的溶解速率差异，研究人员通过密度分离了同一批次SDD中的葡萄干状颗粒和空心球状颗粒进行单独研究。结果显示，在两种形式（SDD粉末和片剂）中，空心球状颗粒的溶解速率均较慢。此外，还通过X射线光电子能谱（XPS）对SDD材料进行了表面分析，发现空心球状颗粒表面的药物浓度较高。这可能是因为空心球状颗粒表面富含难溶性API，使其具有更强的疏水性，从而导致溶解速率降低。

引言

目前，难溶于水的药物约占新化学实体的70%。喷雾干燥分散体已被证明能有效提高API的溶解性，因此在固体制剂中得到广泛应用，从而提升药物的生物利用度。与其他类型的非晶态固体分散技术（如热熔挤出HME）相比，喷雾干燥技术在加工过程中所需的温度较低，尤其适用于热稳定性较差、熔点较低的药品。不同类型聚合物及药物-聚合物比例的喷雾干燥分散体在药物制剂开发（尤其是早期临床阶段）中已被用于提高溶解性和生物利用度。

药物溶解速率通常是最终制剂/产品的关键质量属性之一。多项研究探讨了SDD的组成和性质对其溶解速率的影响。此外，还研究了喷雾干燥溶剂、颗粒大小以及药物在分散体中的比例和相互作用对溶解过程的影响。

大多数关于SDD材料的溶解性研究集中在药物和制剂的早期开发阶段，旨在提升溶解性能和生物利用度。确实，在制剂开发的初期阶段，重点在于提高溶解性和溶解速率。而随着开发进展到后期阶段，FDA会更加关注精细调整溶解性能并制定过程控制措施，以实现目标且稳定的溶解速率。此时，了解SDD制造参数如何影响最终产品的溶解性能及其稳定性变得至关重要。现有文献中对于后期开发阶段SDD制造参数的影响关注较少。对于含有SDD的制剂来说，SDD材料会对整个制剂的溶解性能产生显著影响。因此，良好的整体药物产品控制策略需要配套的SDD控制机制。深入理解SDD制造参数与最终产品溶解性能之间的关系对于确定关键控制参数至关重要，以确保产品能够满足生物利用度要求。通常情况下，SDD在进入最终产品之前需要经过多个下游加工步骤，这些步骤可能会改变其性质，从而影响溶解性能的预测。另一方面，了解SDD制造参数对药物产品溶解性能的影响有助于选择合适的溶解方法和规格。

SDD的制造条件会通过改变其密度和颗粒大小等性质来影响最终产品的溶解性。多项研究探讨了制造条件对SDD颗粒性质的影响。SDD颗粒的独特之处在于其可能形成的中空结构——这种结构取决于液滴蒸发速率与溶质扩散运动的速度。根据颗粒内溶剂的分压，SDD颗粒壁可能会塌陷或膨胀，形成致密实心颗粒或中空轻质颗粒。在特定条件下，这些中空颗粒也可能发生塌陷或断裂。SDD颗粒的形态（包括颗粒大小、密度和表面积）会直接或间接影响最终产品的性质和溶解性能。

章节摘录

材料

本研究使用的模型化合物MK-A由Merck & Co., Inc.（美国新泽西州拉霍韦）合成。HPMC-AS LG购自日本兴津公司（Shin-Etsu）。模型SDD（使用HPMC-AS喷雾干燥制成）采用PSD-2中试喷雾干燥机生产（批次量<50公斤）。SDD中含有20%（重量比）的MK-A和80%（重量比）的HPMC-AS。喷雾干燥液中含有88/12（重量比）的丙酮/水溶剂及7%（重量比）的固体。SDD材料在不同出料温度（T_out：40°C、54°C、57°C、60°C）下制备。最终药物片剂中含有约64%的SDD以及微晶纤维素（Avicel?）、交联卡拉梅尔钠和硬脂酸镁等常见辅料。制剂制备过程包括混合、辊压、压片和薄膜包衣步骤。对SDD材料进行了常规的物理表征（如颗粒大小和堆积密度测量），以获取基本信息；同时采用先进成像技术分析了颗粒形态，以了解哪些性质会影响溶解性能。研究采用了扫描电子显微镜（SEM）、X射线计算机断层扫描（XRCT）和X射线光电子能谱（XPS）等技术。通过USP II（桨法）溶解仪以及改进的USP I（篮法）溶解仪分别对最终片剂和SDD粉末进行了溶解测试；还使用紫外光纤监测了实时溶解过程。此外，通过密度分离出富含致密实心颗粒和轻质中空颗粒的组分进行对比分析。据我们所知，目前文献中尚未见到此类综合性研究。