综述：LDL受体相关蛋白1（LRP1）作为急性心肌梗死的治疗靶点：从机制研究与临床应用

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：LDL Receptor–Related Protein 1 (LRP1) as a Therapeutic Target, in Acute Myocardial Infarction: From Mechanisms to Clinical Translation

　　

Michele Marchetta|Rocio I. Lopez|Nicola Potere|Lavie L. Ngo|Jeff Saucerman|Stefano Toldo|Antonio Abbate

美国弗吉尼亚大学罗伯特·M·伯恩心血管研究中心及医学院，弗吉尼亚州夏洛茨维尔

摘要

低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）是一种普遍表达的多功能膜受体，兼具清除和信号传导功能，调节脂质代谢、炎症和纤维化 pathways、细胞存活以及细胞外基质重塑等多种过程。在急性心肌梗死（AMI）中，LRP1的这些综合作用具有重要意义，因为心肌的挽救和梗死修复依赖于对缺血-再灌注损伤、先天免疫激活及修复性重塑的精确调控。尽管再灌注策略已取得重大进展，仍需额外疗法来减轻过度的术后炎症并改善AMI的短期和长期预后。在AMI的临床前模型中，LRP1激动剂通过促进心肌细胞存活和抑制炎症反应来减轻缺血-再灌注损伤，从而缩小梗死面积、改善收缩功能、减少白细胞介导的组织损伤，进而促进梗死修复并防止不良的心室重塑。早期的临床转化研究评估了该通路的药理激活效果。最近针对ST段抬高型AMI患者进行的初步研究显示，使用血浆来源的α-1抗胰蛋白酶（一种内源性LRP1激动剂）和SP16（一种合成LRP1激动肽）具有良好的安全性和短期耐受性，初步数据表明可减少炎症负荷和酶源性损伤，但需在大规模随机对照试验中进一步验证。本文综述了LRP1在调节梗死后心脏炎症和修复中的分子及细胞机制，并探讨了将其作为新型治疗靶点以减轻缺血-再灌注损伤和促进梗死修复的临床依据。

章节摘录

引言

低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）在整合组织损伤、炎症和纤维化信号传导与组织重塑及修复的关键分子途径中起核心作用。LRP1是一种多配体、多功能且广泛表达的受体蛋白，属于低密度脂蛋白（LDL）受体家族^1,2。凭借其内吞作用和清除功能以及信号传导活性，LRP1在维持体内稳态方面发挥着重要作用

缺血性心肌损伤会迅速引发强烈的炎症反应，而再灌注过程中这一反应会进一步加剧。炎症是梗死修复的重要组成部分，有助于清除坏死组织并协调后续的心脏修复过程^{20, 21, 22, 23}。生理上，这种早期炎症阶段之后会过渡到抗炎阶段（炎症消退），这一过程伴随修复过程并促进细胞外基质的变化

尽管在AMI的临床前模型中已经广泛研究了LRP1的治疗靶点作用，但临床转化研究才刚刚开始。现有证据表明，LRP1在动脉粥样硬化性心血管疾病、AMI和心力衰竭中具有临床相关性。

结合遗传关联与组织水平功能分析的精巧研究表明，LRP1可能是冠状动脉疾病（CAD）的遗传决定因素。一项大规模全基因组关联研究（GWAS）发现了相关基因位点

LRP1已成为AMI中炎症信号传导、细胞存活途径及细胞外基质重塑的关键调节因子。临床前证据显示，通过内源性配体或选择性激动剂激活LRP1信号通路可显著减轻缺血性损伤和心肌缺血再灌注损伤（IRI），保护缺血后心脏功能，减轻炎症反应，从而为该通路的治疗提供了坚实的理论依据。

本文未包含在本研究期间生成或分析的任何数据集。

概念提出：M.M.、R.I.L.、N.P. 和 A.A.；监督：J.S.、S.T. 和 A.A.；可视化制作：M.M. 和 L.L.N.；初稿撰写：M.M.、R.I.L. 和 N.P.；审稿与编辑：L.L.N.、J.S.、S.T. 和 A.A. 所有作者均已审阅并同意最终稿件内容。

Michele Marchetta：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念提出。Rocio I. Lopez：撰写——初稿撰写、概念提出。Nicola Potere：撰写——审稿与编辑、监督。Lavie L. Ngo：撰写——审稿与编辑。Jeff Saucerman：撰写——审稿与编辑、监督。Stefano Toldo：撰写——审稿与编辑、监督。Antonio Abbate：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、数据整理。