hospitalized 时血清乳酸/白蛋白比值与接受院外心脏骤停后目标体温管理患者的神经系统结局：一项全国范围内的多中心观察性研究

《Hong Kong Journal of Emergency Medicine》：Serum lactate/albumin ratio at hospital arrival and neurological outcomes in patients who received targeted temperature management after out-of-hospital cardiac arrest: A nationwide, multicenter, observational study

　　摘要

背景

在重症患者中，较低的血清乳酸/白蛋白比值与良好的预后结果相关。本研究旨在探讨血清乳酸/白蛋白比值是否能够预测患者在接受院外心脏骤停（OHCA）后从目标温度管理（TTM）中获益的可能性。

方法

我们利用日本全国范围内的登记系统，回顾了在研究期间因医学原因发生OHCA并接受TTM治疗的18岁及以上的患者。根据患者入院时的血清乳酸/白蛋白比值将其分为四个四分位数组：第一四分位数（≤1.77，n=219）；第二四分位数（1.77至≤2.59，n=211）；第三四分位数（2.59至≤3.62，n=212）；第四四分位数（>3.62，n=191）。分别针对目标温度≤34°C和≥35°C的情况进行分组研究。主要结局指标是30天生存率及良好的神经系统预后，良好预后定义为脑功能评分（CPC）为1或2。

结果

共有833名患者接受≤34°C的目标温度治疗，437名患者接受≥35°C的目标温度治疗。在≤34°C组中，多变量逻辑回归分析显示，第二（调整后的比值比[AOR]=0.60，95%置信区间[CI]=0.36–0.99）、第三（AOR=0.24，95% CI=0.14–0.39）和第四四分位数的患者比第一四分位数的患者获得良好神经系统预后的概率更低。在≥35°C组中也获得了类似的结果（交互作用p值=0.86）。

结论

在OHCA后接受TTM治疗的患者中，入院时血清乳酸/白蛋白比值最低的四分位数组患者的神经系统预后明显更好。

1. 引言

目标温度管理（TTM）是提高院外心脏骤停（OHCA）后良好神经系统预后率的关键治疗方法。TTM通常旨在实现低温治疗、维持正常体温或预防高体温。HYPERION研究显示，无论现场首次记录的心律类型如何，低温治疗都具有益处。相反，TTM3和TTM2试验作为复苏科学的里程碑研究，认为预防高体温即足以获得良好的神经系统预后。然而，一些研究者认为只有特定的患者亚群才能从低温治疗中获益。遗憾的是，最有可能从低温治疗中获益的患者群体尚未明确。

现行指南建议将神经系统预后的评估推迟至自发循环恢复（ROSC）后72小时。然而，患者家属往往希望尽快了解患者的预后情况。对于医疗提供者来说，评估患者的康复潜力对于做出基于证据的决策和指导家属讨论至关重要。与单独使用血清乳酸或白蛋白相比，血清乳酸/白蛋白比值与重症患者（包括OHCA患者）的良好神经系统预后显著相关。通常认为血清乳酸反映了患者的急性期状况，而血清白蛋白则反映了患者的慢性疾病状态和营养状况。但目前尚无研究探讨血清乳酸/白蛋白比值是否会影响OHCA后接受TTM治疗患者的神经功能恢复。本研究调查了根据血清乳酸/白蛋白比值定义的特定患者亚群是否更有可能从低温或正常体温治疗中获益。我们利用患者入院时首次可获得的实验室数据，评估了血清乳酸/白蛋白四分位数与30天神经系统预后之间的关系。

2. 方法

2.1 研究设计与背景

这项回顾性观察研究使用了日本急性医学院外心脏骤停协会（JAAM-OHCA）登记系统，这是一个全国性的多中心、前瞻性OHCA数据库。该登记系统收集了送往日本急诊科的OHCA患者的相关院前和院内数据。之前已详细描述了该登记系统的内容。院前数据按照Utstein国际指南进行统一收集。登记系统记录的信息包括紧急医疗服务（EMS）的时间线、总护理时间、目击者情况、目击者进行的心肺复苏（CPR）情况、电话调度员的CPR指导详情、OHCA发生年份、现场首次记录的心律、院前肾上腺素使用情况以及预后结果。紧急调度中心记录了EMS的时间线，包括总护理时间、到达心脏骤停现场的时间、与患者的接触时间以及入院时间。日本消防与灾害管理机构（FDMA）在数据电子上传至FDMA登记系统数据库前对其进行了验证。数据不完整的情况由FDMA返回相关消防站补充完整。各医院的临床医生或临床数据管理人员使用标准化在线表格记录了院内数据，包括年龄、性别、心脏骤停原因、实验室数据及预后结果，并确保数据逻辑一致。最后，由急诊医学和临床流行病学专家组成的JAAM-OHCA登记委员会对数据进行了确认。不完整的数据表由委员会成员发送至参与医院以便补齐。

2.2 研究对象

研究对象为2014年6月1日至2022年12月31日期间在日本参与医院治疗的OHCA患者。排除标准包括：院内未进行复苏治疗；非医学原因导致的心脏骤停；年龄<18岁；接受体外膜氧合治疗；未住院治疗；根据先前的研究，从紧急呼叫到实验室数据测量的时间超过120分钟；以及未接受TTM治疗（无论是低温还是正常体温治疗），包括未能实现ROSC的情况。由于体外心肺复苏与OHCA患者的预后改善相关，因此将其作为治疗选择。此外，体外心肺复苏过程中观察到许多并发症，因此我们将接受体外膜氧合治疗的患者排除在分析之外。非医学原因包括跌倒、悬吊、溺水、中毒和窒息等创伤。缺少关键数据的患者也被排除在分析之外。

2.3 日本紧急医疗服务系统

日本紧急医疗服务系统的细节已在先前研究中介绍。接到紧急呼叫后，最近的消防站会派遣救护车。电话紧急呼叫24小时全天候响应。接受过高度培训的非医师急救人员（ELST）可以为OHCA患者插入静脉导管，而经过专门培训的ELST可以进行气管插管并注射静脉肾上腺素。大多数救护车上配备三名急救人员，其中至少包括一名ELST。CPR按照日本指南进行。根据日本法律，救护人员不能中止院前复苏，因此几乎所有OHCA患者都会被送往医院。尽管有些患者在入院后未接受进一步复苏尝试，但这些患者不包括在分析范围内。缺乏循环迹象（由医务人员判定）表明心脏骤停，记录的数据包括呼吸运动、呼吸评估、颈动脉脉搏以及三导联心电图结果。心脏骤停的原因由医生临床确诊。

2.4 定义

本研究中的“高体温预防”是指当体温达到37.8°C时开始实施的TTM形式。脑功能评分（CPC）用于评估患者的神经系统状态：CPC 1表示良好的脑功能；CPC 2表示中度脑功能障碍；CPC 3表示重度脑功能障碍；CPC 4表示昏迷或植物状态；CPC 5表示死亡。

2.5 结局指标

主要结局指标是30天生存率及良好的神经系统预后（CPC评分1或2），次要结局指标是OHCA后的30天总生存率。

2.6 统计分析

分类变量以频率和百分比表示，连续变量以中位数和四分位数范围报告。在数据审查后，我们决定使用中位数和四分位数范围进行分析。方差分析或Kruskal–Wallis检验用于比较各组间的连续变量。分类数据采用卡方检验进行分析。我们根据患者入院时首次可获得的实验室数据，将其按血清乳酸/白蛋白比值分为四个四分位数组，并计算了主要和次要结局的趋势p值。然而，这些分析未能考虑生物学相关因素及先前研究中确定的可能影响血清乳酸/白蛋白比值与OHCA预后关系的因素。此外，还使用了交互作用p值来评估目标温度与血清乳酸/白蛋白比值之间的相互作用。由于先前研究显示较高的血清乳酸/白蛋白比值比值与死亡率相关，因此我们将第一四分位数定义为参考组。分别评估了每个四分位数的患者特征和预后。通过多变量逻辑回归分析，使用比值比（OR）和95%置信区间（CI）比较了血清乳酸/白蛋白比值与OHCA预后之间的关系。我们分析了生物学相关因素（如年龄和性别），这些因素在临床流行病学研究中需要进行调整，以及先前研究中提到的可能影响分析结果的院前因素。这些因素包括：性别（男性/女性）；年龄（每岁为一组）；是否有目击者；是否有电话调度员的CPR指导；是否有目击者进行的CPR；现场首次记录的心律（可电击/不可电击）；院前是否使用肾上腺素；院前是否进行高级气道管理；心脏骤停的原因（心脏性/非心脏性[呼吸系统疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤]）；从紧急呼叫到实验室数据测量的时间；目标温度；经皮冠状动脉介入治疗；以及主动脉内球囊泵送。根据目标温度，将接受低温或正常体温治疗的患者分为不同亚组。低温定义为目标温度≤34°C，正常体温定义为目标温度≥35°C。组间比较的显著性标准为p<0.05。统计分析使用了R version 4.3.2（奥地利维也纳的R统计计算基金会）。

2.7 伦理批准和参与同意

我们使用的是经各消防站去标识化的数据。该登记系统中的程序是常规临床实践的一部分，加入登记系统对患者没有额外风险。因此，根据《个人信息保护法》和《涉及人类受试者的医学和健康研究伦理指南》，无需获得个人知情同意。此外，本研究的登记协议基于修订后的赫尔辛基宣言和各参与医院的伦理指南。本研究还获得了都泽医科大学佐仓医疗中心的临床研究机构审查委员会的批准（批准编号22043）。

3. 结果

2014年6月1日至2022年12月31日期间，共有95,902名OHCA患者登记在JAAM-OHCA登记系统中。排除数据缺失的患者和符合排除标准的患者后，共有1270名患者被纳入分析（图1）。图1展示了患者从日本急性医学院外心脏骤停协会登记系统的注册流程，区分了基于预定义标准的排除条件和数据缺失导致的排除情况。表1–3列出了根据血清乳酸/白蛋白比值分类的OHCA患者的特点。患者的中位年龄为66.0岁，76.5%（972/1270）为男性。第一四分位数的患者更有可能接受目击者CPR，并且首次记录的心律为可电击心律且在院前实现了ROSC。

表1. 根据血清乳酸/白蛋白比值分类的OHCA患者特征

| 组别 | 患者特征 |
|---------------|-----------------------------------------------------------|
| 第一四分位数 | 男性，n=972；年龄中位数（IQR）：66.0（54.0–74.8） |
| 第二四分位数 | 男性，n=320；年龄中位数（IQR）：67.0（55.0–75.0） |
| 第三四分位数 | 男性，n=315；年龄中位数（IQR）：65.0（51.0–73.0） |
| 第四四分位数 | 男性，n=245；年龄中位数（IQR）：66.0（55.0–76.0） |

注：四组间的比较采用方差分析或Kruskal–Wallis检验（连续变量）和卡方检验（分类变量）。缩写：IQR：四分位数范围。表2. 根据血清乳酸/白蛋白比率分组的院外心脏骤停患者的院前信息。血清乳酸/白蛋白比率

所有患者（n = 1270）

第一四分位数 ≤1.77（n = 318）

第二四分位数 1.77 至 ≤2.59（n = 320）

第三四分位数 2.59 至 ≤3.62（n = 315）

第四四分位数 >3.62（n = 317）

p

院前信息

目击者人数（%）

992（78.1）

252（79.3）

259（80.9）

252（80.0）

229（72.2）

0.03

通过电话指导进行心肺复苏（CPR）的人数（%）

591（46.5）

161（50.6）

157（49.1）

152（48.3）

121（38.2）

0.007

进行心肺复苏（CPR）的目击者人数（%）

698（55.0）

193（60.7）

190（59.4）

166（52.7）

149（47.0）

0.001

现场首次记录的心律（%）

<0.001

可电击心律（VF/pVT）

779（61.3）

254（79.9）

241（75.3）

181（57.5）

103（32.5）

不可电击心律（PEA/心搏停止）

491（38.7）

64（20.1）

79（24.7）

134（42.5）

214（67.5）

院前使用肾上腺素的人数（%）

383（30.2）

45（14.2）

68（21.3）

111（35.2）

159（50.2）

<0.001

院前进行高级气道管理的人数（%）

561（44.2）

102（32.1）

124（38.8）

146（46.4）

189（59.6）

<0.001

院前自主循环恢复的人数（%）

872（68.7）

280（88.1）

251（78.4）

191（60.6）

150（47.3）

<0.001

注：四组之间的比较使用了卡方检验（chi-squared test）对分类变量进行统计分析。缩写：CPR：心肺复苏；PEA：无脉搏电活动；pVT：无脉搏室性心动过速；VF：心室颤动。表3. 根据血清乳酸/白蛋白比率分组的院内心脏骤停患者的院内信息。血清乳酸/白蛋白比率

所有患者（n = 1270）

第一四分位数 ≤1.77（n = 318）

第二四分位数 1.77 至 ≤2.59（n = 320）

第三四分位数 2.59 至 ≤3.62（n = 315）

第四四分位数 >3.62（n = 317）

p

院内信息

急救呼叫到实验室数据测量之间的时间（分钟），中位数（IQR）

39.0（31.0–48.0）

42.5（33.0–55.0）

37.0（30.0–44.0）

38.0（31.0–46.0）

41.0（33.0–50.0）

<0.001

实验室数据

乳酸（mmol/L），中位数（IQR）

9.1（6.7–12.1）

4.9（3.1–5.9）

8.1（7.2–9.0）

10.7（9.5–11.9）

14.3（12.7–17.0）

<0.001

白蛋白（g/dL），中位数（IQR）

3.6（3.2–3.9）

3.8（3.5–4.1）

3.8（3.5–4.1）

3.5（3.2–3.8）

3.2（2.8–3.5）

<0.001

重症监护

目标体温（n %）

≤33°C

39（3.1）

6（1.9）

10（3.1）

16（5.1）

7（2.2）

0.16

34°C

794（62.5）

213（67.0）

201（62.8）

196（62.2）

184（58.0）

35°C

174（13.7）

42（13.2）

40（12.5）

40（12.7）

52（16.4）

36°C

263（20.7）

57（17.9）

69（21.6）

63（20.0）

74（23.3）

经皮冠状动脉介入治疗（n %）

387（30.5）

99（31.1）

117（36.6）

97（30.8）

74（23.3）

0.004

主动脉内球囊泵（n %）

226（17.8）

56（17.6）

58（18.1）

61（19.4）

51（16.1）

0.75

注：四组之间的比较对连续变量使用了方差分析或Kruskal–Wallis检验，对分类变量使用了卡方检验。分析从医院到达至实验室数据测量之间的时间的患者数量分别为：所有患者1236人，第一四分位数303人，第二四分位数311人，第三四分位数311人，第四四分位数311人。缩写：IQR：四分位数范围。在第三、第四四分位数中，30天存活且神经功能恢复良好的比例为67.9%（216/318）、60.9%（195/320）、33.3%（105/315）和15.8%（50/317）（表4）。与第二四分位数相比，第三和第四四分位数的调整后的比值比（adjusted ORs）分别为0.59（95%置信区间=0.39–0.88）、0.25（95%置信区间=0.16–0.37）和0.13（95%置信区间=0.08–0.21）。30天总存活率也呈现类似趋势（表4）。表4. 根据血清乳酸/白蛋白比率对院外心脏骤停患者实施目标体温管理的结果。第一四分位数 ≤1.77（n = 318）

第二四分位数 1.77 至 ≤2.59（n = 320）

第三四分位数 2.59 至 ≤3.62（n = 315）

第四四分位数 >3.62（n = 317）

p

30天存活且神经功能恢复良好的比例

30天存活率（%）

216（67.9）

195（60.9）

105（33.3）

50（15.8）

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.74（0.53–1.02）

0.24（0.17–0.33）

0.09（0.06–0.13）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.59（0.39–0.88）

0.25（0.16–0.37）

0.13（0.08–0.21）

30天存活率

30天存活率（%）

281（88.4）

270（84.4）

214（67.9）

152（48.0）

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.71（0.45–1.12）

0.28（0.18–0.42）

0.12（0.08–0.18）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.60（0.36–0.97）

0.32（0.20–0.50）

0.19（0.12–0.29）

注：所有患者的比值比（ORs）和95%置信区间（95% CI）均根据患者的年龄、性别、通过电话指导进行的心肺复苏、目击者进行的心肺复苏、现场首次记录的心律、院前使用肾上腺素、院前进行的高级气道管理、心脏骤停的原因、急救呼叫到实验室数据测量之间的时间、目标体温、经皮冠状动脉介入治疗以及主动脉内球囊泵进行了调整。良好的神经功能结果定义为CPC 1或2。缩写：CI：置信区间；CPC：脑功能分类；CPR：心肺复苏；OR：比值比。

4 讨论

在这项针对日本全国范围内前瞻性注册患者的回顾性分析中，我们旨在根据血清乳酸/白蛋白比率四分位数，确定哪些患者可以从低温或常温治疗中获得最大益处。无论目标体温如何，我们发现接受低温或常温治疗的患者的血清乳酸/白蛋白比率较低四分位数与30天存活且神经功能恢复良好以及30天总存活率等结果之间存在显著关联。之前的多项研究比较了不同目标体温下的心脏骤停后的神经功能结果。此外，其他研究还评估了接受温度目标管理（TTM）患者的生物标志物与神经功能结果之间的关联。然而，据我们所知，只有少数研究评估了目标体温与心脏骤停后患者结果之间的关联。在本研究中，我们进一步探讨了生物标志物与心脏骤停后温度目标管理之间的关联，并考虑了目标体温因素。我们使用复苏后（ROSC）立即获得的实验室数据来评估神经功能结果。而之前的研究则使用ROSC后的实验室数据变化来评估心脏骤停患者的神经功能结果。此外，有研究显示，乳酸清除率在预测死亡率方面比单点测量的乳酸/白蛋白比率更具预测性。使用多点数据可能比单点测量更准确。然而，目前尚无研究比较过心脏骤停患者单点测量的血清乳酸/白蛋白比率与随时间变化的该比率之间的预测准确性。因此，由于缺乏相关数据，我们无法评估血清乳酸/白蛋白比率的变化。如表5所示，无论目标体温如何，第一和第二四分位数患者的30天存活率及神经功能恢复良好率均高于第三和第四四分位数。此外，我们计算了目标体温与乳酸/白蛋白比率相互作用的p值。无论目标体温如何，结果均显示出相似的趋势。表5. 根据血清乳酸/白蛋白比率对目标体温≤34°C或≥35°C的患者的治疗结果。第一四分位数 ≤1.77（n = 318）

第二四分位数 1.77 至 ≤2.59（n = 320）

第三四分位数 2.59 至 ≤3.62（n = 315）

第四四分位数 >3.62（n = 317）

p

目标体温≤34°C的患者

n = 219

n = 211

n = 212

n = 191

30天存活且神经功能恢复良好的比例

0.86

30天存活且神经功能恢复良好的比例（%）

149（68.0）

135（64.0）

73（34.4）

31（16.2）

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.83（0.56–1.24）

0.25（0.16–0.37）

0.09（0.06–0.15）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.60（0.36–0.99）

0.24（0.14–0.39）

0.12（0.06–0.22）

30天存活率

n = 219

n = 180

n = 180

n = 153

n = 90

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.82（0.47–1.12）

0.36（0.22–0.59）

0.13（0.08–0.20）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.60（0.36–0.99）

0.24（0.14–0.39）

0.12（0.08–0.22）

30天存活率

n = 192

n = 180

n = 180

n = 153

n = 90

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.82（0.47–1.12）

0.36（0.22–0.59）

0.13（0.08–0.20）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.60（0.36–0.99）

0.24（0.14–0.39）

0.12（0.08–0.22）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.53（0.26–0.99）

0.24（0.14–0.39）

0.19（0.10–0.33）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.58（0.33–1.03）

0.22（0.12–0.39）

0.19（0.10–0.29）

30天存活率

n = 99

n = 109

n = 109

n = 103

30天存活且神经功能恢复良好的比例

67（67.7）

60（55.1）

32（31.1）

19（15.1）

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.58（0.33–1.03）

0.22（0.12–0.39）

0.08（0.04–0.16）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.53（0.26–1.05）

0.24（0.11–0.49）

0.12（0.05–0.27）

30天存活率

n = 89

n = 89

n = 90

n = 61

62（49.2）

<0.001

粗略比值比（95%置信区间）

参考

0.53（0.23–1.19）

0.16（0.07–0.34）

0.11（0.05–0.22）

调整后的比值比（95%置信区间）

0.47（0.19–1.13）

0.19（0.08–0.43）

0.15（0.06–0.34）

调整后的比值比（95%置信区间）

所有患者的比值比和95%置信区间均根据患者的年龄、性别、通过电话指导进行的心肺复苏、目击者进行的心肺复苏、现场首次记录的心律、院前使用肾上腺素、院前进行的高级气道管理、心脏骤停的原因、急救呼叫到实验室数据测量之间的时间、目标体温、经皮冠状动脉介入治疗以及主动脉内球囊泵进行了调整。良好的神经功能结果定义为CPC 1或2。缩写：CI：置信区间；CPC：脑功能分类；CPR：心肺复苏；OR：比值比。

4 讨论

在这项针对日本全国范围内前瞻性注册患者的回顾性分析中，我们根据血清乳酸/白蛋白比率四分位数，旨在确定哪些患者能从低温或常温治疗中获益最大。无论目标体温如何，我们发现接受低温或常温治疗的患者的血清乳酸/白蛋白比率较低四分位数与30天存活且神经功能恢复良好以及30天总存活率等结果之间存在显著关联。先前的多项研究比较了不同目标体温下的心脏骤停后的神经功能结果。此外，其他研究还评估了接受温度目标管理患者的生物标志物与神经功能结果之间的关联。然而，据我们所知，只有少数研究评估了目标体温与心脏骤停后患者结果之间的关联。在本研究中，我们获得了关于生物标志物与心脏骤停后温度目标管理之间关联的额外发现。我们使用ROSC后立即获得的实验室数据来评估神经功能本研究得到了日本学术振兴会（JP25K20631）的科学研究资助（KAKENHI）。资助方在研究设计、数据收集、数据分析、论文撰写或论文提交决策过程中没有任何作用。

**利益冲突声明**
作者声明没有利益冲突。

**伦理声明**
根据《个人信息保护法》以及《涉及人类受试者的医疗和健康研究伦理准则》，本研究无需获得每位受试者的知情同意。本研究的注册方案遵循《赫尔辛基宣言》及各医院的伦理指南。本研究已获得都京医科大学埼玉医疗中心临床研究机构审查委员会的批准（批准编号：22043）。在数据分析之前，各消防部门已对所使用的数据进行了去标识化处理。

**患者同意**
不适用。

**允许从其他来源复制材料**
不适用。

**临床试验注册**
本研究已在大学医院医学信息网络（UMIN）的临床试验注册系统中注册，注册号为UMIN000007528。

**数据可用性声明**
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