基于分化型甲状腺癌患者术后临床指标对放射性碘-131治疗疗效的预测

《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：Prediction of radioactive Iodine-131 therapy efficacy based on postoperative clinical indicators in patients with differentiated thyroid cancer

　　辛莉|建辰|高原音娟|周桥迪|李彦松|王哲
中国陕西省西安市西安国际医学中心医院核医学科

摘要
背景：分化型甲状腺癌（DTC）患者通常会接受术后放射性碘（RAI）治疗。预测RAI的治疗效果有助于早期干预并指导个体化治疗策略。

方法：本研究回顾性地纳入了101名接受手术治疗后进行RAI治疗的DTC患者。根据治疗结果，将患者分为有效反应组和无效反应组。首先进行单变量分析，以确定两组之间的人口统计学和术后临床指标的差异。然后使用XGBoost和多变量逻辑回归模型分析显著变量，以识别影响治疗效果的关键因素。基于这些关键因素，在训练集和验证集构建了一个诺模图，并通过校准曲线、ROC曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。最后，检查了关键因素之间的交互作用。

结果：无效组在人口统计学特征和术后临床指标（如年龄、术中出血量和手术时间）方面优于有效组。肿瘤大小、术后甲状腺素（T4）水平、术后甲状腺球蛋白（Tg）水平、年龄和住院时间是重要的预测因子。需要注意的是，T4的OR值接近1，表明其独立预测价值相对有限。基于这五个因素构建的诺模图表现出良好的预测性能。发现肿瘤大小与T4、住院时间与Tg之间存在显著交互作用。

结论：本研究开发了一个基于肿瘤大小、术后T4、术后Tg、年龄和住院时间的诺模图，用于预测术后DTC患者的RAI治疗效果。研究还揭示了肿瘤大小与T4以及住院时间与Tg之间的显著交互作用。这可能为评估术后DTC患者的RAI治疗效果提供参考。

1. 引言
分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤类型，主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（Boucai等，2024；Volpi等，2023；Yamazaki等，2024）。其发病率在全球范围内持续上升。根据流行病学数据，DTC占所有甲状腺癌病例的90%以上（Kitahara等，2016）。女性发病率显著高于男性，尤其是在30至50岁的年轻和中年女性中（Zhang等，2018）。随着高分辨率超声和细针穿刺技术的广泛应用，DTC的检出率逐年增加，受影响人群的年龄趋势趋于年轻化。尽管DTC的整体预后良好，10年生存率超过90%，但并非所有患者的治疗过程都顺利，仍有一些患者存在术后淋巴结复发、远处转移等风险，从而影响其长期生活质量。目前，DTC的标准治疗方案主要包括手术切除、术后放射性碘（RAI，131I）治疗和甲状腺激素抑制疗法（Schlumberger等，2021；Pacini等，2012）。手术治疗通常侧重于全甲状腺切除术，根据病变范围和淋巴结转移情况，一些患者可能还需要进行中央或侧颈淋巴结清扫，以降低局部复发风险。术后治疗的目的是清除残留甲状腺组织、消除小病灶、降低复发风险，并帮助疾病分期和监测（Singh等，2024；Blumhardt等，2014）。然而，不同患者对131I治疗的反应存在显著差异（Raghupathy等，2023）。一些患者对治疗反应良好，实现完全缓解，而另一些患者的疗效较差，甚至出现RAI耐药性。因此，如何在术后早期识别对RAI治疗反应不佳的高风险患者，探索影响治疗效果的关键临床或实验室因素，并构建有效的疗效预测模型，是当前DTC精准治疗研究的重要方向。现有研究表明，患者年龄、肿瘤大小、术后血清甲状腺球蛋白（Tg）水平、甲状腺功能指标、淋巴结转移和病理类型等因素都可能影响治疗效果（Kelly等，2019；Barres等，2019）。虽然RAI疗效与治疗时的TSH水平高度相关，但探索其他潜在因素仍然很重要。本研究对术后T4、TSH和Tg进行了探索性分析，以评估它们与RAI疗效的潜在关系。选择术后甲状腺功能指标的理论依据是，RAI疗效和DTC复发主要取决于残留甲状腺组织的碘吸收能力，这与术后残留甲状腺组织的状况密切相关。然而，据我们所知，目前尚无结合术后临床指标、患者基本特征和疾病相关特征来构建预测治疗效果诺模图的研究。本研究旨在填补这一空白，为临床医生提供一个科学直观的工具，以准确评估术后早期患者的治疗反应风险。

2. 材料与方法
2.1. 研究对象
本回顾性研究纳入了2022年3月至2024年3月期间在我院接受手术治疗和放射性碘（RAI，131I）治疗的101名分化型甲状腺癌（DTC）患者（补充图1）。纳入标准如下：年龄超过18岁；病理学确诊为分化型甲状腺癌；临床分期II期或以上（I期患者通常不接受常规RAI治疗）。排除标准包括：存在其他甲状腺疾病（如甲状腺功能亢进或减退）；良性肿瘤、未分化癌或髓样癌；严重肝肾功能障碍；存在其他严重系统性疾病；严重精神疾病导致依从性差；关键数据缺失。
2.2. 手术过程
所有患者入院时均接受了全面的术前评估，包括全血细胞计数、肝肾功能测试、凝血功能测试、甲状腺功能测试以及影像学检查（如颈部超声、颈部计算机断层扫描[CT]、胸部X光片和心电图），以评估手术耐受性并排除禁忌症。手术过程中，患者采用仰卧位，颈部完全暴露。沿较低的横向颈纹做长约5-8厘米的切口。分层分离皮肤、皮下组织和颈阔肌以暴露甲状腺区域。切开颈白线和甲状腺峡部的假包膜，暴露两侧甲状腺及周围组织。根据术前超声和病理结果，仔细分离并保留重要的解剖结构。注入纳米碳悬浮液标记甲状腺上极。结扎并切断甲状腺上动脉和静脉，同时保留喉上神经外支。使用喉返神经监测探针定位和保护喉返神经及甲状旁腺。结扎并切断甲状腺中静脉和甲状腺下动脉分支，确保甲状旁腺的血液供应。完成双侧甲状腺叶切除术，并进行术中冷冻病理检查以确认病变性质。对患侧进行中央颈间区（VI级）淋巴结清扫。仔细止血后，冲洗手术部位，放置负压引流管，并分层关闭切口。术后对手术区域进行包扎，患者被送入麻醉恢复室。
2.3. 治疗反应
根据2015年美国甲状腺协会（ATA）指南（Haugen等，2016），放射性碘（RAI）治疗的反应分为四种类型：
- 优秀反应：影像学检查（如全身扫描、颈部超声）无明显异常，TSH刺激下的Tg<1 ng/mL，抑制后的Tg<0.2 ng/mL；
- 不确定反应：影像学显示非特异性结节（如小于1厘米的无恶性特征的淋巴结），TSH刺激下的Tg在1至10 ng/mL之间，或抑制后的Tg在0.2至1 ng/mL之间；
- 生化不完全反应：影像学结果阴性但TSH刺激下的Tg≥10 ng/mL或抑制后的Tg≥1 ng/mL；
- 结构不完全反应：超声、CT、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）或其他影像学方法确认有转移病灶，且Tg水平显著升高。
先前的研究表明，大多数“不确定反应”患者在长期随访中不会病情进展，有些甚至会转为“优秀反应”。因此，在本研究中，不确定反应和优秀反应均被归类为有效反应，其余反应则归类为无效反应。
所有患者在术后均接受左旋甲状腺素（LT4）进行的TSH抑制治疗。根据ATA指南，患者在RAI治疗前进行刺激甲状腺球蛋白（sTg）测定和诊断性全身扫描（DxWBS）。RAI治疗前约三周停止LT4使用，以使TSH升高。术后一周测量的甲状腺功能相关指标仍在TSH抑制状态下进行评估，未受临时停用LT4的影响。治疗反应在RAI治疗六个月后进行评估。
2.4. 数据收集
本研究收集的变量包括：年龄、性别、体重指数（BMI）、家族史、辐射暴露史、病理类型、肿瘤大小（厘米）、淋巴结转移情况、临床分期、肿瘤数量、手术类型、手术时间（分钟）、术中出血量（毫升）、术后并发症（暂时性声带麻痹、暂时性低钙血症、颈部血肿）、住院时间（天数）、术后首次行走时间（小时）、术后首次口服时间（小时）、术后引流量（毫升）、术后第7天（±1天）的甲状腺功能指标（包括TSH，uIU/ml；Tg，ng/mL；抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb，IU/mL；总三碘甲状腺原氨酸（T3，nmol/L）；总甲状腺素（T4，nmol/L）；游离三碘甲状腺原氨酸（fT3，pmol/L；游离甲状腺素（fT4，pmol/L）），以及RAI治疗剂量（mCi）、治疗窗口期（从手术到首次RAI治疗的间隔天数）、患者是否接受重复RAI治疗和24小时放射性碘摄取率（RAIU）。
本研究遵循AJCC（第8版）分期系统，其中55岁以下患者仅分为I期或II期，55岁及以上患者根据肿瘤侵袭范围（T）、淋巴结受累情况（N）和远处转移情况（M）分为I至IV期。
2.5. 数据分析
2.5.1. 统计软件和描述性统计
本研究的所有分析均使用R版本4.4.1进行。连续变量以中位数（最小值-最大值）表示，并使用Mann-Whitney U检验或独立样本t检验进行比较。分类变量以频率（百分比）表示，并使用Fisher精确检验或卡方检验进行比较。
2.5.2. 数据分割
数据集随机分为训练集（n=71）和验证集（n=30），比例为7:3。选择这一比例主要是为了确保训练集有足够的样本用于模型构建，同时保留独立的验证集用于性能评估，这是机器学习中常用的分割方法。训练集中有50名有效反应患者和21名无效反应患者；验证集中有21名有效反应患者和9名无效反应患者。为防止数据泄露，所有特征选择、模型训练和超参数调整仅在训练集上进行，验证集仅用于模型性能评估。
2.5.3. 特征选择和XGBoost模型构建
进行单变量分析，以识别有效组和无效组之间具有显著差异（p<0.05）的临床指标。在训练集中，单变量分析中具有统计学意义的变量被用作独立变量，而治疗反应（有效 vs. 无效）被用作XGBoost模型的因变量。使用caret包的train函数结合10折交叉验证进行参数调整，并应用预定义的超参数网格来识别最佳参数。基于最佳参数，在训练集中构建XGBoost模型，并使用shapviz包进行SHAP可视化分析。在验证集中，使用ROC曲线、F1分数、准确率和召回率评估模型性能。由于无效患者的比例相对较小，我们应用了ROSE软件包通过重新采样少数类来平衡训练集，从而得到了一个包含320个样本（每组160个）的平衡数据集，这是基于事件-变量（EPV）原则得出的。而验证集则保持其原始分布，以便客观评估模型在真实世界数据上的表现。2.5.4. 多变量逻辑回归和诺模图构建随后，我们使用了在XGBoost模型中排名前50%的重要变量作为预测因子，以治疗反应作为因变量来构建一个多变量逻辑回归模型。根据多变量分析中P值的统计显著性，选择了五个最重要的变量作为最终的关键影响因素。诺模图是用regplot R软件包绘制的，它允许可视化每个变量对总分的贡献以及对个别患者的预测概率。每个变量的回归系数被转换成点刻度，然后将每个变量对应的点值相加得到总分，再将其映射到预测概率上，从而提供个性化的治疗反应预测。模型性能通过校准曲线、ROC曲线和DCA曲线进行评估。2.5.5. 相互作用分析最后，通过将这些关键影响因素的相关变量作为乘积项纳入多变量逻辑回归模型中，进一步分析了这些因素之间是否存在显著的协同或拮抗效应。2.5.6. 缺失数据处理在这项研究中，那些缺失了结果数据（放射性碘-131治疗疗效）的患者被排除在分析之外。对于缺失数据量较少的变量（<5%），使用中位数进行插补；对于缺失数据量较多的变量，则使用众数进行插补。插补的数据集数量设为10个。多变量逻辑回归模型用于插补分类变量，而多变量线性回归模型用于插补连续变量。然后使用Rubin规则结合这10个插补数据集的结果来获得最终估计值。3. 结果3.1. 有效和无效放射性碘-131治疗患者之间的人口统计特征和术后临床指标的差异与对放射性碘-131（RAI）治疗有效反应的患者相比，无效组的患者显著更年长（P = 0.0306，P-adj = 0.079），肿瘤直径更大（P = 0.0022，P-adj = 0.021），术中出血量更多（P = 0.0234，P-adj = 0.077），手术时间更长（P = 0.0239，P-adj = 0.077），住院时间更长（P = 0.0014，P-adj = 0.021），术后下床活动时间更晚（P = 0.0425，P-adj = 0.084），术后TSH水平更低（P = 0.0432，P-adj = 0.084），Tg水平更高（P = 0.0029，P-adj = 0.021），T3水平更高（P = 0.0248，P-adj = 0.077），T4水平更高（P = 0.0181，P-adj = 0.077），fT4水平更高（P = 0.0354，P-adj = 0.084）。在术后并发症方面，评估了暂时性声带麻痹的发生率，无效组的发病率显著高于有效组（P = 0.0034，P-adj = 0.021），暂时性低钙血症的发生率也显著更高（P = 0.0238，P-adj = 0.077）。在临床分期方面，无效组中有显著更高比例的患者处于III期（P = 0.029，P-adj = 0.079）。无效组的治疗窗口期显著更长（P < 0.001，P-adj < 0.001），而24小时放射性碘吸收率显著较低（P = 0.040，P-adj = 0.084）。经过FDR调整后，年龄、术中出血量、手术时间、术后下床活动时间、术后TSH、T3、T4、fT4、暂时性低钙血症、临床分期和24小时放射性碘吸收率未达到统计显著性（表1）。表1. 对放射性碘-131治疗有效和无效反应患者之间的人口统计特征和围手术期指标的差异。空单元所有患者（n = 101）有效（n = 71）无效（n = 30）P值P-adj年龄50（35-67）49（35-65）54（37-67）0.0310.079性别0.3090.399男性29（28.71%）23（32.39%）6（20%）女性72（71.29%）48（67.61%）24（80%）BMI24.7（17.5-31.7）23.6（17.5-31.7）24.9（17.5-30.8）0.8180.906家族史0.1430.222是4（3.96%）1（1.41%）3（10%）否97（96.04%）70（98.59%）27（90%）放射暴露史0.8830.941是2（1.98%）2（2.82%）0（0%）否99（98.02%）69（97.18%）30（100%）病例类型0.1930.272乳头状甲状腺癌（PTC）89（88.12%）65（91.55%）24（80%）滤泡状甲状腺癌（FTC）12（11.88%）6（8.45%）6（20%）肿瘤大小（cm）3.3（1.8-5.1）3.1（1.8-5.0）3.8（2.1-5.1）0.0020.021淋巴结转移0.0770.138是49（48.51%）39（54.93%）10（33.33%）否52（51.49%）32（45.07%）20（66.67%）临床分期0.0290.079II期65（64.36%）51（71.83%）14（46.67%）III期36（35.64%）20（28.17%）16（53.33%）肿瘤数量0.4470.554单发58（57.43%）43（60.56%）15（50%）多发43（42.57%）28（39.44%）15（50%）手术方式0.1310.214全甲状腺切除术47（46.53%）37（52.11%）10（33.33%）全甲状腺切除术加中央和/或侧颈部清扫术54（53.47%）34（47.89%）20（66.67%）手术时间（分钟）164（109-211）159（109-211）190（111-211）0.0240.077术中出血量（mL）108.5（35.2-178.6）95.2（35.2-178.6）139.0（38.5-178.3）0.0230.077术后并发症声带麻痹（短期）0.0030.021是7（6.93%）1（1.41%）6（20%）否94（93.07%）70（98.59%）24（80%）低钙血症（短期）0.0240.077是11（10.89%）4（5.63%）7（23.33%）否90（89.11%）67（94.37%）23（76.67%）颈部血肿0.1570.231是2（1.98%）0（0%）2（6.67%）否99（98.02%）71（100%）28（93.33%）住院时间（天）4（2-6）4（2-6）5（3-6）0.0010.021下床活动时间（小时）14.4（8.6-20.1）13.6（8.6-19.6）14.9（9.0-20.1）0.0430.084口服摄入时间（小时）6.4（4.8-8.2）6.4（4.8-8.2）6.5（4.8-8.1）0.9940.994术后引流量（mL）98.0（34.5-152.0）98.0（34.5-152.0）98.7（38.8-149.0）0.9110.941促甲状腺激素（TSH）（uIU/ml）66.8（35.8-99.1）70.1（35.8-98.6）50.4（39.6-99.1）0.0430.084甲状腺球蛋白（Tg）（ng/mL）7.6（0.5-13.6）6.5（0.5-13.6）10.4（0.5-13.4）0.0030.021抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）（IU/mL）21.4（11.5-28.6）21.2（11.7-28.6）22.1（11.5-27.9）0.5080.600三碘甲状腺原氨酸（T3）（nmol/L）0.8（0.5-1.1）0.8（0.5-1.1）0.9（0.5-1.1）0.0250.077甲状腺素（T4）（nmol/L）45.5（31.7-64.3）43.2（31.7-64.3）55.9（33.0-64.3）0.0180.077游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）（pmol/L）2.2（0.5-3.9）2.1（0.5-3.9）2.2（0.6-3.8）0.5230.600游离甲状腺素（fT4）6.0（0.4-14.7）5.6（0.4-14.7）7.7（1.1-14.2）0.0350.084治疗剂量（mCi）73.9（31.5-115.3）69.4（31.5-115.3）79.6（32.8-115.1）0.2020.272治疗窗口期（天）37（30-45）36（30-45）41（30-45）<0.001<0.001RAI再治疗0.0800.138是21（20.79%）11（15.49%）10（33.33%）否80（79.21%）60（84.51%）20（66.67%）24小时碘吸收率（RAIU）（%）15.2（7.2-23.5）16.5（7.2-23.5）12.7（7.3-21.9）0.0400.084P-adj表示通过假发现率（FDR）调整后的P值。3.2. 通过XGBoost模型和多变量逻辑回归分析识别关键影响因素3.2.1. XGBoost模型性能和特征重要性我们进一步筛选了单变量分析中识别出的统计显著变量，并使用它们构建了一个XGBoost模型。ROC曲线表明XGBoost模型具有很强的区分能力（图1A），F1分数为90%，准确率为86.7%，召回率为90%，精确率为90%，阳性预测值（PPV）为90%，阴性预测值（NPV）为80%（补充表1），表明模型表现良好且在各种指标上均平衡。XGBoost模型的SHAP可视化显示，肿瘤大小、T4水平、Tg水平、年龄和住院时间是前五个最大贡献因素（图2）。下载：下载高分辨率图像（487KB）下载：下载全尺寸图像图1. （A）XGBoost模型的ROC曲线（B）训练集中的诺模图ROC曲线（C）验证集中的诺模图ROC曲线。下载：下载高分辨率图像（442KB）下载：下载全尺寸图像图2. XGBoost模型的SHAP可视化分析。3.2.2. 多变量逻辑回归分析和关键因素识别多重共线性检验（补充表2）显示所有预测变量的VIF值均低于1.2，表明变量间相关性低，没有显著的多重共线性。多变量逻辑回归分析显示，肿瘤大小与治疗疗效显著负相关，表明较大的肿瘤与较差的治疗结果相关（OR = 0.905，P = 0.021）。T4水平也与疗效负相关（OR = 0.992，P = 0.020），表明较高的T4水平对应较差的结果。Tg水平与治疗反应显著负相关（OR = 0.937，P = 0.001），表明较高的Tg水平导致较差的结果。年龄与治疗疗效显著负相关，表明年龄较大与较差的结果相关（OR = 0.863，P = 0.006）。住院时间与疗效负相关（OR = 0.931，P = 0.010），较长的手术时间也表明较差的结果（OR = 0.998，P = 0.039）。放射性碘吸收率（RAIU）与治疗反应无显著关联（OR = 1.089，P = 0.357），临床分期也是如此（OR = 0.995，P = 0.202）（表2）。总之，肿瘤大小、T4水平、Tg水平、年龄和住院时间是确定的最重要影响因素，因为它们在XGBoost模型中都是最重要的贡献因素，并且在多变量逻辑回归分析中具有统计学意义。表2. 影响碘-131治疗效果的因素的多变量逻辑回归分析。术语估计值标准误差统计量P值ORCI下限CI上限肿瘤大小?0.1000.042?2.3490.0210.9050.8330.984甲状腺素（T4）?0.0080.003?2.3700.0200.9920.9850.999甲状腺球蛋白（Tg）?0.0650.019?3.3760.0010.9370.9020.973年龄?0.1470.052?2.8280.0060.8630.7800.956住院时间（LOS）?0.0710.027?2.6440.0100.9310.8840.982手术时间?0.0020.001?2.0910.0390.9980.9963.2.3. 相关性分析我们进行了住院时间与疾病相关指标的相关性分析。结果显示住院时间和临床分期（r = 0.233）以及术中出血量（r = 0.204）之间存在弱正相关（补充表3）。3.3. 诺模图的构建和验证3.3.1. 构建我们基于多变量逻辑回归和XGBoost模型确定的关键影响因素构建了诺模图——即肿瘤大小、T4水平、Tg水平、年龄和住院时间。诺模图顶部是对应每个变量的评分轴。其下方是包含的变量，每个变量都与一条刻度线对齐。每个变量的每个水平对应一个特定的点值。这些点值的总和产生一个总分，反映了有效治疗反应的概率。例如，在训练集中，总分为261的患者的治疗有效概率为22.7%；在验证集中，总分为275的患者的治疗有效概率为93.6%（图同样，甲状腺球蛋白（Tg）水平与住院时间较短患者的疗效无关，但在住院时间较长的患者中却有显著的负面影响（图5A–D）。下载：下载高分辨率图像（815KB）下载：下载全尺寸图像。图5：(A) 肿瘤较小的患者中有效组与无效组之间的T4水平差异；(B) 肿瘤较大的患者中有效组与无效组之间的T4水平差异；(C) 住院时间较短的患者中有效组与无效组之间的Tg水平差异；(D) 住院时间较长的患者中有效组与无效组之间的Tg水平差异。（肿瘤大小、住院时间、T4和Tg水平根据中位数进行二分。）4. 讨论我们发现肿瘤大小对治疗效果有显著影响，这与先前的研究结果一致。这可能是因为较大的肿瘤更可能含有分化不良或未分化的成分，并且缺乏钠碘转运蛋白（NIS）的表达，从而阻碍了碘的有效吸收，进而影响了放射性碘治疗（RAI）对病变的靶向效果（Spitzweg等，2014；Mutevel?zade等，2022）。此外，较大的肿瘤可能会侵犯周围组织，即使在手术切除后，侵入正常组织的微小癌细胞也可能无法完全清除，导致治疗效果较差。术后一周内T4水平在正常范围或以下的患者往往具有更好的RAI治疗效果。这可能是因为较低的甲状腺激素水平表明剩余的甲状腺组织较少，从而增加了促甲状腺激素（TSH）的分泌——这种激素能够刺激甲状腺细胞（包括分化型的甲状腺癌细胞）吸收碘，从而增强了NIS的表达并提高了RAI的吸收效率（Van Uytfanghe等，2023）。然而需要注意的是，术后一周测量的T4的比值比（OR）为0.992，接近1，这表明其在预测RAI疗效方面的临床意义可能有限。术后T4水平升高与治疗效果较差之间的关联可能仅仅反映了消融前TSH刺激不足，而不是直接的因果关系。它只能提供初步参考，临床实践中在评估患者治疗反应时应综合考虑其他临床指标和实验室参数。同样，术后Tg水平降低与更好的RAI疗效相关，因为Tg是由正常的甲状腺组织或分化型甲状腺癌细胞产生的（Malthièry等，1989；Spencer等，1999）。较低的Tg水平表示术后残留的甲状腺组织或癌细胞较少，表明肿瘤切除更彻底，使RAI能够更有效地集中在剩余的病变上。年龄较大与较差的RAI疗效相关，这可能是由于老年患者的甲状腺癌更容易发生去分化或分化不良，导致NIS表达减少和RAI清除效率降低（Suzuki等，2020）。年龄对RAI疗效的影响也可能与治疗时的TSH水平有关。在老年患者中，垂体功能可能会下降，从而在RAI准备期间TSH的增加幅度较小。由于RAI的疗效依赖于TSH对甲状腺细胞的刺激，TSH反应减弱会降低甲状腺细胞的碘吸收，从而降低RAI的疗效。此外，随着年龄的增长，甲状腺细胞对TSH的敏感性也会下降。与年龄相关的TSH波动也可能受到慢性疾病（如糖尿病或慢性肾病）或药物（如长期使用糖皮质激素或肾上腺皮质类固醇）的影响，这些因素都可能进一步影响RAI的疗效。老年患者的肿瘤区域可能存在血液供应不足、纤维化或坏死，这些因素会导致碘吸收降低。住院时间较长与较差的RAI疗效相关，这可能反映了更复杂或严重的疾病状况，如广泛的淋巴结转移或术后并发症（例如低钙血症、伤口感染、反复的喉神经损伤）。这些因素可能会延缓恢复并降低对RAI治疗的敏感性（Cmilansky等，2014；Suwannasarn等，2017）。此外，住院时间较长的患者可能会经历全身性问题，如营养状况不佳和免疫功能受损。免疫功能受损不仅增加了感染的风险，还削弱了身体清除残留癌细胞的能力（O'Dwyer等，2015），最终降低了对RAI治疗的耐受性和反应性。相关性分析表明，住院时间的延长与疾病严重程度之间存在弱正相关，这表明虽然住院时间可以在一定程度上反映疾病严重程度，但这种相关性是有限的。住院时间的长短也可能受到非疾病因素（如医院管理政策和出院标准）的显著影响。未来的研究可以通过标准化住院管理方案来进一步探索其与治疗结果之间的潜在机制。恢复延迟也可能影响TSH水平的升高，导致治疗前血清TSH水平不佳。由于RAI的疗效依赖于TSH对残留甲状腺组织的刺激来促进放射性碘的吸收，术后恢复延迟不仅可能导致TSH升高不足，还会降低残留组织的碘吸收效率，从而降低RAI的治疗效果。本研究中提出的住院时间与RAI疗效之间的因果关系基于我们的发现，旨在为未来的前瞻性研究提供参考。需要进一步的研究来评估这种关联并验证其潜在机制，这可能有助于优化治疗策略。交互作用分析显示，肿瘤大小与T4之间以及住院时间与Tg水平之间存在显著的协同效应。这表明在高肿瘤患者中，高T4水平对TSH的抑制作用更为明显。T4（甲状腺素）通过下丘脑-垂体-甲状腺轴对TSH（促甲状腺激素）产生负反馈作用（Babi? Leko等，2021）。当血清T4水平升高时，垂体会减少TSH的分泌，从而抑制残留甲状腺组织或甲状腺残留物的碘吸收。大肿瘤可能存在血液供应不足或碘吸收能力下降的问题，即使经过手术切除后，这种效应也可能持续存在。当术后T4水平升高时，进一步抑制TSH可能会降低残留或微小病变的放射性碘（RAI）的吸收和疗效，从而影响治疗效果。这表明在大型肿瘤患者中，应更加谨慎和严格地控制T4水平，以避免过度抑制TSH。然而，鉴于本研究的样本量有限，这些发现应谨慎解读，视为探索性的而非决定性的。需要在更大的队列和外部研究中进一步验证其临床意义。住院时间延长通常反映了术后恢复缓慢，这可能伴随感染、营养不良或其他并发症。这种不利的恢复状态可能导致免疫和代谢环境的变化。术后Tg水平升高通常表明存在残留的甲状腺组织或微小转移（Algeciras-Schimnich，2018）。当患者同时经历住院时间延长和术后Tg水平升高时，通常表明存在残留或转移性疾病以及并发症的风险增加。这种情况表明患者的甲状腺功能和碘代谢可能受损，从而降低RAI的治疗效果。理论上，调整左旋甲状腺素（LT4）的剂量可以影响术后T4水平。根据本研究的结果，术后T4水平与治疗效果显著相关，因此可能会在一定程度上影响RAI的治疗效果。然而，实际的改善可能有限。首先，术后一周测量的T4水平的比值比（OR）接近1（0.992），表明仅依靠T4来预测治疗反应的临床意义有限，短期剂量调整对实际效果的影响可能很小。其次，过度抑制TSH存在潜在风险，包括心血管事件和骨质疏松（Delitala等，2020），因此不应随意增加LT4剂量。我们注意到TSH没有包含在最终模型中，主要是因为它在多变量逻辑回归分析中未达到统计学显著性（P = 0.700）。尽管如此，术后一周测量TSH仍然是必要的，因为它可以在一定程度上反映术后的整体内分泌状态。较高的TSH水平通常表明相对甲状腺功能减退，并可能增强碘的吸收，从而可能带来更好的治疗反应。我们还发现，RAIU在SHAP分析中的排名较高，这可能是因为SHAP方法能够捕捉变量的非线性效应，而多变量逻辑回归模型假设每个变量与结果之间存在线性关系。从生理上看，RAIU反映了残留甲状腺组织的碘吸收能力，但它受到术后短期甲状腺功能波动、残留组织量差异及个体患者差异的影响。因此，其与治疗效果的关系可能不是严格的线性关系，导致在SHAP分析中排名较高但在多变量分析中不显著。本研究基于五个易于获取的因素构建了一个诺模图——肿瘤大小、T4水平、Tg水平、年龄和住院时间——这些因素都在手术前后常规测量，无需额外成本或复杂检查。临床医生可以使用该诺模图来预测术后个别患者的RAI治疗疗效风险，从而及早识别高风险患者。对于预测治疗效果较差的患者，可以考虑加强RAI治疗或联合治疗。本研究开发的诺模图具有很强的临床应用性，可以为术后分化型甲状腺癌患者提供重要的预后指导。我们认为，长期和短期随访都有其优势。长期随访可以发现晚期复发、持续存在的残留病变和长期未缓解的患者，从而更全面地评估RAI的治疗效果。短期随访也有临床意义。近年来，分化型甲状腺癌（DTC）的治疗日益个性化；例如，可以根据患者早期治疗反应不佳的情况调整治疗计划，而对于初期反应良好的患者则可以避免不必要的重复检查，从而优化医疗资源利用和患者管理。早期治疗反应对长期效果至关重要。Albert等人的研究表明，大多数在初次治疗中反应良好的患者在长期随访中最终没有疾病迹象（Cano-Palomares等，2014）。Freba等人也表明，在初次放射性碘治疗后6个月进行评估与9个月进行评估并无显著差异（Grawe等，2022）。因此，预测和评估早期治疗反应可以为个性化治疗决策提供参考，并为后续的长期疗效评估奠定基础。此外，本研究的创新性和重要性还在于在术后一周收集了甲状腺功能指标，此时这些指标受到手术的强烈影响，强调了术后早期的预测价值，而之前的研究在131I治疗前一周收集指标，无法准确反映术后的生理状态。本研究存在几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，可能会引入选择偏差。其次，作为单中心研究，参与者仅来自我们的医院，患者特征可能具有一定的地区性。此外，相对较小的样本量和缺乏外部验证可能会限制研究结果的普遍性。其他潜在因素，如遗传背景、饮食碘摄入量和医疗系统的差异，也可能影响模型在其他人群中的表现。作为探索性模型，本研究采用了10折交叉验证和Rose重采样来减轻过拟合，但这些措施仍然无法从根本上克服小样本量带来的限制。应当注意，本研究中通过基于Rose的重采样实现了EPV要求，而不是实际扩大样本量；因此，有效样本量并未真正增加。最终结论需要通过更大规模的队列研究和前瞻性随机对照试验来进一步验证。本研究在RAI治疗6个月后评估了患者反应，代表了早期随访期。虽然这个时间点反映了初始治疗反应，但相对较短的随访期可能无法完全反映长期效果。一些最初被分类为“反应不确定”的患者，在更长时间的随访中可能会显示出治疗效果的变化，因为早期评估可能无法完全捕捉到延迟的反应或晚期复发。在这项研究中，疗效仅在手术后的6个月进行评估，这反映了早期的治疗结果。因此，未来的研究应该延长随访期（例如12-24个月），以更好地评估长期治疗效果，并验证预测模型的稳健性和普遍性。本研究旨在开发一个数据驱动的探索性模型。未来的大样本研究可以考虑纳入临床相关变量，如TSH水平和手术范围，作为对该探索性模型后续验证和完善的组成部分。

5. 结论
多因素逻辑回归分析和XGBoost模型确定了肿瘤大小、T4水平、Tg水平、年龄和住院时间是重要的影响因素。需要注意的是，T4的OR值接近1，表明其独立预测价值相对有限。基于这些因素构建的评分图显示出良好的预测性能，可以有效预测分化型甲状腺癌患者对术后RAI治疗的反应。研究发现肿瘤大小与T4之间以及住院时间与Tg之间存在显著的协同作用。这些发现为治疗计划的进一步精确化提供了理论基础。

**作者贡献声明**
李鑫：撰写——原始草稿、方法学、数据管理、概念化。
陈健：撰写——原始草稿、方法学、数据管理、概念化。
高银娟：撰写——原始草稿、数据分析。
周巧迪：资源提供、数据分析。
李彦松：资源提供。
王哲：撰写——审查与编辑、验证、监督。

**伦理批准和参与同意**
西安国际医学中心医院（批准编号：GJYX-KY-2025-024）。

**参与者的知情同意**
我们以口头或书面形式向所有参与研究的人员解释了研究的目的、过程、风险和益处，并获得了他们的知情同意。参与者有权知道他们的参与是自愿的，并且可以随时退出研究。本研究严格遵守了《赫尔辛基宣言》。

**数据和材料的可用性**
本研究使用和/或分析的数据集可以通过联系相应的作者在合理请求下获得。

**资金**
本研究未获得任何资金支持。