SPOP介导的K27关联的非降解性泛素化作用作用于KCNN3蛋白，通过CTCF-SATB1轴抑制肝癌（HCC）的进展

《Cell Death & Disease》：SPOP-mediated K27-linked non-degradative ubiquitination of KCNN3 suppressing HCC progression via the CTCF-SATB1 axis

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）细胞的转移仍然是实现良好临床效果的主要障碍，但其背后的分子机制尚未完全明了。离子通道的失调与上皮-间充质转化（EMT）相关通路有关，尤其是HCC中K+离子通道的功能异常。在本研究中，我们观察到钾-钙激活的通道亚家族N成员3（KCNN3/SK3/KCa2.3）在HCC细胞中显著上调，促进了HCC在体外和体内的迁移和侵袭。从机制上看，KCNN3离子通道的激活增强了CCCTC结合因子（CTCF）的磷酸化，进而通过与其启动子中的“CCCTC”区域结合，刺激了与EMT相关的特殊AT富集序列结合蛋白1（SATB1）的转录，从而驱动HCC细胞的迁移和侵袭。此外，我们发现斑点型POZ蛋白（SPOP）这种E3 ligase适配器能够识别KCNNN3中的SPOP结合保守序列（SBC）“ASSTT”（位于氨基酸250-254位），并通过K27连接的泛素链介导其泛素化。值得注意的是，这种类型的泛素化不会导致KCNNN3的降解，而是使其从细胞膜转移到细胞质中，从而抑制KCNNN3介导的离子通道活性。重要的是，HCC相关的SPOP突变或KCNNN3-ΔSBC会严重破坏SPOP–KCNNN3调控轴，加速HCC的进展。这些效应可以通过使用KCNNN3通道抑制剂edelfosine和钙螯合剂BAPTA-AM来有效对抗，这为HCC患者提供了一种有前景的治疗策略。

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