综述：基于ZIF-8的多功能生物材料在骨再生中的应用：设计策略、药物输送系统、支架整合及生物学功能

《Materials Today Chemistry》：ZIF-8-based multifunctional biomaterials for bone regeneration: design strategies, drug delivery systems, scaffold integration and biological functions

　　吉尧尔·拉赫曼（Jiyaur Rahaman）| 德鲁波乔尤蒂·穆克吉（Dhrubojyoti Mukherjee）
印度马哈拉施特拉邦希尔普尔（Shirpur）SVKM纳尔西·蒙吉管理学院（SVKM's Narsee Monjee Institute of Management Studies）药学与技术管理学院药学系，郵编425405

摘要
有效的骨骼再生需要协调调节骨形成（osteogenesis）、免疫反应、血管生成（angiogenesis）和感染控制，然而大多数传统生物材料都是分别处理这些过程的。金属-有机框架（metal–organic frameworks），特别是沸石咪唑框架-8（zeolitic imidazolate framework-8，简称ZIF-8），因其固有的和工程化的特性而成为能够同时调节多种生物事件的独特平台。与传统载体不同，原始ZIF-8通过可控的锌离子（Zn2+）释放和微环境响应性降解展现了自身的骨形成、抗菌、免疫调节和促血管生成作用，从而能够直接调控骨骼愈合过程。此外，ZIF-8还作为一种高效的纳米载体，可用于输送治疗剂、生长因子和生物分子，通过持久的和受刺激响应的释放机制增强再生功能。最新研究证明，原始ZIF-8系统和负载药物的ZIF-8系统都可以有效地整合到软质水凝胶、聚合物支架、陶瓷基质和金属植入物中，为多种临床场景提供适应性解决方案。这些混合生物材料平台能够协调控制炎症、血管化、矿化及感染预防，从而更接近自然骨骼修复过程。本文系统总结了ZIF-8在骨骼再生方面的合成策略、药物递送方法、生物材料整合方式以及先进的生物活性功能，特别强调了其协同多功能系统。同时 also 讨论了当前的转化挑战和未来方向。总体而言，基于ZIF-8的材料代表了一代具有强大临床效果和持久性的生物活性及可编程平台。

引言
由于创伤、肿瘤切除、感染、先天异常和退行性疾病等原因导致的骨骼缺陷是全球范围内的重大医疗问题。据估计，全球每年进行超过220万例骨骼移植手术，管理这些骨骼缺陷的医疗成本高达数十亿美元[1,2]。尽管骨骼具有天然的再生能力，但大范围、感染性或代谢受损的骨骼缺陷往往愈合不良，导致愈合延迟、不愈合、植入物失败以及随后的残疾[3]。这些问题因骨质疏松症的发病率上升、手术修复需求增加以及人口老龄化而变得更加严重[4,5]。
从生理学角度来看，骨骼再生是一个复杂而动态的过程，涉及多个步骤，包括炎症反应、免疫反应、血管生成、骨形成分化以及细胞外基质的重塑[6]。在生理环境中，再生级联反应由活化的免疫细胞和生长因子启动，进而通过Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-Smad信号通路促进间充质干细胞的募集及其向成骨细胞的分化；而血管内皮生长因子介导的血管生成则确保了营养和细胞的供应[7,8]。然而，感染、氧化应激、缺氧和炎症会中断这种受良好调控的骨骼再生过程，导致纤维组织形成并最终导致骨骼再生失败[9]。
尽管在生物材料和组织工程领域取得了显著进展，但目前的临床干预措施仍不足以应对骨骼再生的多因素问题。例如，金属材料虽然机械稳定性高，但无法传递生物信号；陶瓷材料具有骨传导性，但脆性大且药物携带能力有限；聚合物支架和水凝胶虽然可调且可注射，但骨诱导能力和生物活性保持有限，并且常伴随药物释放的突然增加、清除和积累问题[10, [11], [12]。
锌（Zinc）已被确认为骨骼稳态的关键调节因子，它在成骨细胞分化、破骨细胞抑制、血管生成、免疫反应和抗氧化活性中发挥作用[13,14]。锌缺乏与骨骼形成缺陷和愈合不良相关；而控制锌的释放已被证明可以加速愈合[15]。然而，过量的锌暴露可能诱发细胞毒性和炎症反应[16]。具体而言，锌离子（Zn2+）的生物学效应高度依赖于浓度：亚毒性水平（约0.1–0.15 mM）可以增强骨形成活性，而较高浓度（>0.17 mM）可能导致线粒体功能障碍、氧化应激和细胞死亡[17]。因此，必须以适当的方式控制锌的剂量。
最近，金属有机框架（MOFs）被认定为骨骼组织工程和再生的潜在平台[18, [19], [20]]。MOFs是一种具有高孔隙率和良好表面积的材料的，同时还具有较高的载药能力[21,22]。其中，沸石咪唑框架-8因其稳定性、在酸性环境中的可降解性和生物活性而被视为有潜力的ZIF-8材料。该材料可通过可控的解构释放锌离子（Zn2+），同时充当载体[23,24]。
与其他药物递送材料不同，ZIF-8在骨骼微环境中表现出调节作用[25]。研究发现，ZIF-8具备微环境响应性，可将抗菌性质、免疫调节性质、血管生成性质和骨形成性质集成到单一材料中。此外，ZIF-8与聚合物、陶瓷和金属具有良好的相容性，可用于复合材料和支架[26,27]。
本文旨在强调和讨论ZIF-8在设计和合成、功能化以及骨骼再生方面的最新进展和突破。本文重点介绍了其制备方法、药物递送机制、刺激响应性以及与软质聚合物水凝胶和刚性支架或植入物的整合。特别强调了其在骨免疫调节、感染预防、血管生成和多功能组织工程方面的潜在应用。同时，还批判性地评估了与ZIF-8相关的现有问题和生物安全性问题，以展望未来研究和临床应用的可能性。除了传统的描述性总结外，本文还进一步将材料性质与生物学联系起来，开发了一种描述微环境对ZIF-8生物功能响应的单一机制，展示了ZIF-8在生物材料领域的角色。

**ZIF-8在骨骼再生中的挑战与机遇**
骨骼再生是一个复杂的生物过程，涉及多种组分的相互作用，如成骨细胞、免疫细胞、血管系统以及细胞外基质的重构。在生理条件下，骨骼能够通过有序的炎症、修复和重塑过程自我修复。修复过程包括血肿的形成和免疫细胞的招募。间充质干细胞也在其中发挥重要作用。

**ZIF-8的基本原理**
金属有机框架（MOFs）是一类高度有序的晶体多孔材料，通过金属离子/簇和多官能有机分子之间的配位键自组装而成。用于合成这些材料的化学方法可以精确控制其结构、孔隙率和化学性质，使其成为从气体储存到生物医学应用的理想选择。这些材料具有三维结构。

**ZIF-8作为药物和生物活性递送平台**
这种时空性的治疗剂递送对于骨骼再生至关重要。ZIF-8在这一过程中具有独特优势，其高孔隙率和内在生物活性使其能够响应骨骼微环境，从而成为货物装载、运输和递送到病变骨骼部位的一站式解决方案[74,75]。
在治疗递送的背景下，MOFs与生物材料的整合效果极大依赖于MOF颗粒在宿主基质中的分散情况。成功的整合方法必须能够均匀分布MOF颗粒，保持界面相互作用和长期结构完整性，同时保留MOF的固有孔隙率和支架机械性能。相反，如果整合不佳，可能会导致颗粒聚集和渗出，从而影响生物效果。

**ZIF-8的高级治疗功能**
基于结构整合策略，ZIF-8系统具备多种治疗功能，能够动态调节骨骼微环境。尽管ZIF-8具有优异的性能，如高孔隙率、可调的降解行为和离子介导的生物活性，但仍然需要与其他生物材料平台进行比较，以评估其优缺点。如第2节所讨论的，ZIF-8是众多候选材料中的互补策略之一。

**ZIF-8的体内命运、生物分布和药代动力学**
除了局部治疗功能外，了解其在体内的生物分布和命运对于进一步评估基于ZIF-8材料的转化能力和安全性非常重要。尽管ZIF-8在目标位置显示出有希望的结果，但其整体治疗效果取决于其在生物环境中的命运[197]。
首先，ZIF-8的生物分布很大程度上取决于所用颗粒的大小和递送方式。

**生物安全性、工程挑战及转化限制**
然而，将ZIF-8应用于骨骼再生的临床转化面临挑战，因为大多数研究仅限于体外实验和小动物模型，这些模型无法完全模拟人体骨骼缺陷的生物学复杂性和机械要求。这导致实验室与临床环境之间的治疗效果不一致。此外，长期使用锌基材料还会带来生物安全问题。
总之，骨骼再生是一个非常复杂的过程，需要一系列精心协调的事件，包括抗菌防御、免疫调节、血管生成和骨形成。本文研究表明，ZIF-8具有与所有上述生物事件进行有效交互的潜力，从而以可控的方式调节骨骼再生过程。

**作者贡献声明**
吉尧尔·拉赫曼（Jiyaur Rahaman）：概念构思、数据整理、正式分析、实验设计、方法学、软件使用、初稿撰写。
德鲁波乔尤蒂·穆克吉（Dhrubojyoti Mukherjee）：概念构思、实验设计、项目管理、监督、验证、初稿撰写、审稿与编辑。

**利益冲突声明**
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。