化脓性汗腺炎患者外耳部出现异常毛囊皮脂腺病变与微生物群及脂质代谢紊乱的关系

《Dermatologic Therapy》：Dysregulation of Microbiome and Lipid Metabolism With Unusual Folliculosebaceous Presentations in the External Ear of Patients With Hidradenitis Suppurativa

　　**摘要**

**背景**
化脓性汗腺炎（HS）主要发生在汗腺密集分布的摩擦部位。外耳（包括耵聍腺，一种特化的汗腺）的微生物组和脂质组特征尚未得到充分研究。

**目的**
探讨HS患者外耳的临床、组织病理学、微生物学和脂质组特征。

**方法**
进行了一项横断面研究，收集了临床、耳镜检查和组织病理学数据。通过全长度16S rRNA测序分析皮肤微生物组，并使用UHPLC–MS/MS技术进行脂质组分析。

**结果**
65.2%的患者外耳出现病变，最常见的是肥厚性瘢痕。致病性厌氧菌（如Finegoldia magna和Peptoniphilus lacrimalis）在HS患者中更为普遍，而兼性厌氧菌Fusicatenibacter则较少。健康对照组（HCs）中常见的皮肤共生细菌（如Cutibacterium acnes）更为普遍。此外，S. auricularis与HS患者耳道腔的病变有关。HS患者的脂质代谢存在显著差异，尤其是在甘油酯、甘油磷脂和多不饱和脂肪酸代谢方面。S. auricularis与某些三酰甘油（TGs）和神经酰胺（Cers）呈负相关，而与鞘磷脂（SM(d34:2）呈正相关。组织病理学显示毛囊和皮脂腺存在炎症，但在耵聍腺周围炎症较轻。

**结论**
尽管没有机械性摩擦，外耳可能是HS的一个未被充分认识的发病区域，其微生物组和脂质代谢改变与典型HS皮肤病变相似。HS主要影响毛囊皮脂单位，而汗腺可能作为次要参与因素。

**关于该主题的已有知识**
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性疾病，主要发生在汗腺密集分布的摩擦部位。其发病机制涉及免疫失调、微生物菌群失衡和脂质代谢异常。尽管普遍认为HS起源于毛囊皮脂单位，但汗腺在疾病中的作用仍存在争议。

**本研究的新发现**
外耳病变在HS患者中较为常见，且这一病变部位与机械性摩擦无关。HS患者的外耳皮肤显示出与典型HS皮肤病变相似的微生物菌群失衡和脂质代谢改变。这些发现支持毛囊皮脂单位是HS的主要发病部位，而汗腺可能作为次要因素参与其中。

**关键信息**
本研究表明，外耳可能是HS的一个未被充分认识的发病区域，其特征是毛囊皮脂单位受累以及典型的微生物菌群失衡和脂质代谢改变。变量

- 计数（n）或范围
- 平均值 ± 标准差（SD）* 或 n（%）
- 中位数（Q1, Q3）*
- 95% 置信区间（CI）*

年龄
- 14–41（岁）
- 26.9 ± 7.1
- 23.78–29.96

性别
- 女性
- 2
- 8.7%
- 0–20.22

- 男性
- 21
- 91.3%
- 79.78–100

发病年龄
- 13–31（岁）
- 17.0 (15.5, 23.0)
- 16.78–21.40

疾病进程
- 1–20（年）
- 6.0 (4.5, 10.0)
- 5.74–9.66

Hurley 分期
- Hurley I
- 2
- 8.7%
- 0–20.22
- Hurley II
- 7
- 30.4%
- 11.60–49.20
- Hurley III
- 14
- 60.9%
- 40.96–80.84

体重
- 51–135（kg）
- 90.0 (78.0, 110.0)
- 83.73–103.14

身高
- 1.61–1.87（m）
- 1.77 ± 0.06
- 1.75–1.8

BMI
- 16.28–42.45
- 27.2 (24.3, 35.9)
- 26.51–32.83

体重分类
- 低体重（低于18.5）
- 1
- 4.3%
- 0–12.59
- 正常体重（18.5至24.9）
- 7
- 30.4%
- 11.60–49.20
- 超重（25至29.9）
- 4
- 17.4%
- 1.91–32.89
- 肥胖（30或以上）
- 11
- 47.8%
- 27.39–68.21

吸烟
- 15
- 65.2%
- 45.73–84.67

饮酒
- 10
- 43.5%
- 23.24–63.76

部位
- 腋窝
- 21
- 91.3%
- 79.78–100
- 腹股沟
- 19
- 82.6%
- 67.11–98.09
- 面部
- 17
- 73.9%
- 55.95–91.85
- 臀部
- 13
- 56.5%
- 36.34–76.76
- 头皮
- 12
- 52.2%
- 31.79–72.61
- 躯干
- 10
- 43.5%
- 23.24–63.76
- 颈部
- 5
- 21.7%
- 4.85–38.55
- 大腿
- 1
- 4.3%
- 0–12.59

既往治疗
- 全身抗生素
- 18
- 78.3%
- 61.45–95.15
- 全身维甲酸类药物
- 15
- 65.2%
- 45.73–84.67
- 局部引流
- 8
- 34.8%
- 15.33–54.27
- 局部类固醇注射
- 4
- 17.4%
- 1.91–32.89
- Secukinumab治疗
- 1
- 4.3%
- 0–12.59
- Spesolimab治疗
- 1
- 4.3%
- 0–12.59
- Adalimumab治疗
- 1
- 4.3%
- 0–12.59

**注：**SD* 表示标准差；Q1–Q3* 表示第一四分位数至第三四分位数；CI* 表示置信区间。

**3.2. 耳镜检查特征**

耳镜检查评估了HS患者的外耳受累情况（图1(a)、1(b)、1(c)、1(d)、1(e)、1(f)、1(g)、1(h)、1(i)、1(j)、1(k)、1(l)、1(m)、1(n)、1(o)、1(p)）。在23名患者中，15名（65.2%）表现出外耳病变，病变部位包括耳廓（5/23，21.7%）、耳甲（15/23，65.2%）和外耳道（3/23，13.0%）。大多数病变为增生性瘢痕，而毛囊丘疹主要位于耳廓内（图1(e)）。增生性瘢痕最常出现在耳甲（图1(f)、1(g)、1(h)、1(i)）。在3名外耳道受累的患者中，增生性瘢痕导致通道部分狭窄（图1(j)、1(k)、1(l)）。56.5%（13/23；图1(m)和1(n)）的患者有湿性耵聍，43.5%（10/23；图1(o)和1(p)）的患者有干性耵聍。外耳道未见水肿、脱屑、分泌物或脓肿。

**图1(a)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(b)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(c)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(d)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(e)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(f)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(g)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(h)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(i)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(j)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(k)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(l)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(m)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(n)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(o)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**图1(p)**：具有外耳病变的HS的耳镜图像。（a–d）外耳的毛囊丘疹和增生性瘢痕。（e）可在耳廓腔内看到毛囊丘疹。（f–i）耳廓腔内可见瘢痕形成。（j–l）外耳道内观察到瘢痕形成。（m–p）外耳道内可见湿性耵聍（m, n）和干性耵聍（o, p）。黑色三角形表示毛囊丘疹，白色三角形表示增生性瘢痕。

**3.3. 外耳受累与HS总体特征之间的相关性**

Hurley分期与外耳受累之间存在显著的负相关（r = ?0.81, p = 0.001, q = 0.042），这一关联主要由耳甲的受累驱动（r = ?0.81, p = 0.001, q = 0.042）。然而，其他临床变量与外耳受累之间未发现显著相关性（见支持文件2和支持图表1）。这些发现表明HS的严重程度与外耳受累呈负相关。

**3.4. HS患者外耳道皮肤的微生物失调**

尽管HS组与HC组之间的α多样性指数没有显著差异（图2(a)），但秩-丰度曲线表明物种分布模式存在轻微差异（图2(b)）。同样，基于未加权UniFrac距离的β多样性也显示两组之间没有显著分离（p = 0.064, R2 = 0.043），PCoA分析中观察到部分重叠（图2(c)）。HS和HC样本中前30个物种水平的相对丰度在个体间存在微生物组成差异。值得注意的是，HS样本中的皮肤共生菌（如C. acnes）丰度降低（图2(d)。

**图2(a)**：HS组与HC组之间的α多样性比较。箱线图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）秩-丰度曲线表明两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组与HC组之间的β多样性。使用未加权UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA分析，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计学差异。（d）HS和HC样本中前30个最丰富的物种水平的相对丰度。每个条形代表一个样本。（e–f）属和物种水平上的差异丰富物种。在属水平上，HS样本中的厌氧菌（如Finegoldia）富集，而Fusicatenibacter在HC样本中更丰富（e）。在物种层面上，Finegoldia magna和Peptoniphilus lacrimalis在HS（健康耳部）中富集。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC（病变耳部）之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（b）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（c）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（d）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（e）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（f）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruscal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（g）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（h）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（i）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（f）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（g）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（e）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，LefSe分析确定了HS和HC之间差异丰度的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育层次上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前10种微生物与外耳病变之间的相关性。图2（f）可在图查看器中打开（PowerPoint）

（a）HS组和HC组之间的α多样性比较。箱形图显示了中位数和四分位数区间（25%–75%）。p值使用Wilcoxon符号秩检验计算得出。（b）等级-丰度曲线显示两组之间的物种分布模式存在轻微差异。（c）HS组和HC组之间的β多样性。使用未加权的UniFrac距离计算微生物群落组成的成对差异。对距离矩阵应用PCoA，并绘制了前两个主坐标。使用PERMANOVA评估组间的统计差异。（d）HS和HC中物种水平上最丰富的30种微生物的相对丰度。每个条形代表一个单独样本。（e–f）属和物种水平上差异富集的分类单元。在属水平上，包括Finegoldia在内的厌氧菌在HS中富集，而Fusicatenibacter在HC中更为丰富。（g）通过非参数Kruskal-Wallis检验结合线性判别分析（LDA），使用p < 0.05的阈值和LDA得分> 4.0，Le在物种水平上，Finegoldia magna和Peptoniphilus lacrimalis在HS（健康皮肤）中的丰度较高。（g）LefSe分析通过非参数Kruskal–Wallis检验和随后的线性判别分析（LDA），以p < 0.05的阈值和LDA得分>4.0的标准，确定了HS和HC（病变皮肤）之间差异丰富的分类单元。（h）系统发育树显示了HS和HC在多个系统发育水平上的差异分类单元。红色表示在HS中显著富集的分类单元，而绿色表示在HC中富集的分类单元。字母标记了突出的分类单元（f = 科；o = 目）。（i）热图显示了前十种微生物物种与外耳病变之间的相关性。分类分析显示HS中富集了厌氧菌，包括属水平的Finegoldia（图2(e)），以及种水平的Finegoldia magna和Peptoniphilus lacrimalis（图2(f)），而兼性厌氧菌Fusicatenibacter在HC中更为丰富（图2(e)）。LefSe分析进一步确定了HS中厌氧菌的富集，包括Anaerococcus、Peptoniphilus和Fusobacterium gonidiaformans。值得注意的是，Staphylococcus auricularis（耳葡萄球菌）在HS中的丰度相对较高（图2(g)）。这些跨分类水平的微生物组差异在系统发育树中得到了进一步说明（图2(h)）。前十种微生物物种与外耳病变之间的相关性分析显示，S. auricularis与HS中的外耳病变呈正相关（r = 0.66，p = 0.019），尽管经过FDR校正后这种关联性不再具有统计学意义（图2(i)，见支持文件3和4）。

3.5. HS外耳皮肤中的脂质组失调
利用UHPLC–MS/MS技术，在正离子模式下检测到2187种脂质代谢物，在负离子模式下检测到194种（见支持文件5和6）。多变量分析（PCA、PLS-DA和OPLS-DA）显示两种模式下HS和HC之间存在明显的代谢差异，表明HS外耳皮肤的脂质谱与HC不同（见支持图2(a)、2(b)、2(c)、2(d)、2(e)、2(f)）。差异脂质分析确定了两组之间脂质组成的显著变化。根据VIP > 1.0、FC > 1.2（或< 0.833）和p < 0.05的标准，发现有461种代谢物在正离子模式下表达差异，而在负离子模式下有22种（见支持图2(g)和2(h)）。KEGG通路分析和基于脂质的通路富集分析显示HS和HC之间存在显著的代谢差异，HS中某些通路明显富集。在正离子模式下，甘油脂代谢、甘油磷脂代谢和多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢——包括花生四烯酸、亚油酸和α-亚麻酸的通路——在HS中显著富集（图3(a)）。在负离子模式下，甘油磷脂代谢显著富集（图3(b)）。基于脂质的通路富集分析进一步证实了与甘油磷脂（图3(c)）和PUFA代谢（花生四烯酸（图3(d)）、α-亚麻酸（图3(e)）和亚油酸（图3(f)）相关的基因富集，这些变化突显了HS外耳皮肤中脂质代谢的显著改变。

3.6. HS外耳皮肤中与S. auricularis相关的脂质代谢物
鉴于S. auricularis被确定为HS和HC组之间差异富集的物种，并且与HS中的外耳病变呈正相关，我们进一步研究了它与脂质代谢改变之间的关系。为了探索微生物群失调与脂质代谢失调之间的相互作用，我们检查了S. auricularis与整个脂质组之间的相关性（见支持文件7）。使用相关系数的绝对值（|r|）> 0.7和p < 0.05作为筛选标准，以识别与S. auricularis密切相关的脂质代谢物（见支持图3）。结果显示，S. auricularis与一组三酰甘油（TGs）和神经酰胺（Cers）显著负相关。在TGs中，观察到TG(58:8COOH)（r = ?0.81，p = 0.001）、TG(50:1)（r = ?0.78，p = 0.003）、TG(33:1)（r = ?0.78，p = 0.003）、TG(58:5)（r = ?0.77，p = 0.004）、TG(45:1)（r = ?0.77，p = 0.004）、TG(53:3)（r = ?0.75，p = 0.005）、TG(29:5CHO)（r = ?0.75，p = 0.005）和TG(55:3)（r = ?0.71，p = 0.010）的强负相关。几种Cers也与S. auricularis显著负相关，包括Cer(d36:5)（r = ?0.76，p = 0.004）、Cer(d18:1/26:1)（r = ?0.76，p = 0.004）、Cer(d53:1)（r = ?0.75，p = 0.005）、Cer(d59:3)（r = ?0.75，p = 0.005）、Cer(d56:2)（r = ?0.72，p = 0.009）和Cer(d20:1/24:1)（r = ?0.70，p = 0.011）。有趣的是，与SM(d34:2）观察到显著的正相关（r = 0.73，p = 0.007）。这些结果表明S. auricularis的丰度与HS外耳皮肤中的脂质组成密切相关。

3.7. 组织学特征
对3名HS患者的EAC病变进行了组织病理学检查。结果显示假上皮瘤样增生、毛囊上皮增生以及主要围绕毛囊和皮脂腺的炎症浸润。毛囊和皮脂腺的基底膜似乎被破坏，伴有周围胶原的增厚和纤维化，以及明显的炎症。然而，在顶泌汗腺和外分泌汗腺中未观察到炎症浸润或纤维化。没有发现角化不良、Munro脓肿、血管增生或海绵状变性（见图4）。这些发现表明，在我们的有限样本中，HS患者的EAC病变主要影响毛囊皮脂单位，而不是改变的顶泌汗腺。

4. 讨论
HS是一种多因素炎症性疾病，受遗传易感性、肥胖、机械摩擦、激素因素、微生物群失调和脂质组失调的影响。它显著影响生活质量和职业活动[1]。我们的研究包括23名HS患者，主要是年轻男性，其中肥胖和吸烟的患病率较高。大多数患者的病程较长，60.9%被归类为Hurley III期。腋窝和腹股沟是最常受影响的部位。值得注意的是，本研究队列中的一些患者出现了外耳病变，这是该疾病的一种非典型表现，在之前的研究中被大量忽视。在这组患者中，耳镜检查显示65.2%的HS患者有外耳病变，其中CC（耳廓后区）是最常受影响的区域（65.2%），其次是耳廓（21.7%）和EAC（外耳道）（13.0%）。这些病变主要表现为肥厚性瘢痕，表明疾病处于慢性进展阶段[20]。长期以来，关于这类非典型解剖部位HS的特征很少被研究。外耳——一个富含毛囊、皮脂腺和改变的顶泌汗腺（耵聍腺）的区域——与HS的关系很少被研究。顶泌汗腺由位于真皮深层和皮下脂肪中的分泌部分组成，导管开口于毛囊皮脂单位。然而，一些类似顶泌腺的腺体，如耵聍腺和梅博腺，并不与毛囊相关，而是直接分泌到黏膜皮肤表面[21–23]。这些解剖特征表明外耳也有HS发生的病理生理基础。基于这一解剖基础，我们观察到外耳病变与Hurley分期呈负相关，这表明外耳病变可能遵循与传统HS区域不同的疾病进展路径。这与Boer等人提出的全身性和局部易感性两阶段模型一致[24]，该模型认为HS的病理可能受系统性炎症的影响，而不仅仅是局部机械应力。为了进一步了解这一现象，我们进行了微生物组测序，发现HS患者的外耳皮肤与HC相比在物种分布模式上存在轻微差异。HS患者中厌氧菌的丰度增加，如Finegoldia magna、Peptoniphilus lacrimalis和Fusobacterium gonidiaformans，而皮肤共生菌如C. acnes的数量减少。尽管属于葡萄球菌属的S. auricularis在HS组中的相对丰度有所增加，但总体发现与其他HS皮肤病变中观察到的微生物菌群失调一致[8, 25, 26]。厌氧菌被认为会促进Th17细胞的分化，提升IL-1和IL-23的水平，并促进HS隧道内的生物膜形成，从而加剧炎症[27–29]。虽然一些研究表明HS病变中的皮肤共生菌比健康个体更常见，但我们的发现与现有关于HS微生物组变化的文献大体一致。除了微生物菌群失调外，脂质组学分析还揭示了HS患者耳廓（EAC）皮肤中的显著代谢紊乱，主要涉及甘油三酯、甘油磷脂和多不饱和脂肪酸（PUFA）途径。先前的研究显示，Ceramides（Cers）、甘油磷脂（如磷脂酰肌醇和磷脂酰乙醇胺）以及Omega-6 PUFA代谢物在HS病变中升高，而甘油三酯水平降低[30]。我们的发现表明，HS患者耳廓皮肤中的代谢紊乱与典型皮肤病变中的情况相似。进一步分析表明，这种代谢紊乱可能与皮肤共生菌的变化有关。据报道，葡萄球菌广泛表达能够水解皮脂中甘油三酯的脂肪酶，释放游离脂肪酸，这一过程不仅有助于调节皮肤表面pH值，还对细菌成功进入和定植于富含脂肪的毛囊微环境至关重要[14, 31]。除了分泌脂肪酶外，某些葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌）还能分泌中性鞘磷脂酶（Sph），该酶可水解宿主中的鞘磷脂（SM），生成具有屏障保护作用的Ceramides（如Ceramide 2 (d18:1/16:0)），从而维持表皮屏障的完整性和减少经皮水分流失[32]。与这些机制一致，我们的相关性分析显示S. auricularis的丰度与SM(d34:2)的水平呈正相关，但与多种甘油三酯和Ceramides的水平呈负相关。基于此，我们推测HS患者耳廓皮肤中S. auricularis丰度的变化可能导致脂肪酶和/或Sph介导的脂质代谢途径受损。一方面，异常的甘油三酯水解可能影响细菌定植并破坏局部微生态平衡；另一方面，Sph相关途径的失调可能导致鞘磷脂水解和Ceramides生成的不平衡，进而导致鞘磷脂和Ceramides水平的改变，并由屏障破坏或炎症触发病理性的Ceramide谱型重塑。综上所述，HS患者耳廓皮肤中的微生物菌群失调可能与局部脂质代谢紊乱相互作用，导致毛囊皮脂单位的微环境改变，并在缺乏机械摩擦的情况下引发类似HS的局部炎症。最后，组织病理学检查提供了HS累及外耳的初步证据。尽管组织样本量有限，观察到的病变主要与毛囊皮脂单位相关，未发现以顶泌汗腺为中心的炎症[33]。然而，在非摩擦相关解剖区域（包括外耳）存在毛囊皮脂单位的变化表明，HS相关的病理特征可能超越了传统上认为的以毛囊皮脂-顶泌汗腺单位为主的区域。这一观察结果支持HS可能涉及比传统认知更广泛的解剖范围。本研究存在一些局限性：相对较小的样本量和单中心设计可能导致研究结果的普遍性受限并引入选择偏差；此外，横断面研究性质使得无法推断HS进展过程中微生物组与脂质代谢之间的因果关系。最后，由于采用的是非靶向脂质组学方法，因此所识别的脂质代谢物应被视为探索性的结果。未来需要更大样本量、纵向设计和靶向脂质组学的研究来验证这些发现。总之，我们的结果表明外耳可能是HS的一个被忽视的发病区域，尽管缺乏机械摩擦，但仍具有与典型HS病变相似的微生物和脂质代谢变化。HS主要影响毛囊皮脂单位，而顶泌汗腺可能也参与其中。

作者贡献：
叶倩：构思并设计研究，收集数据，分析并解释数据，撰写初稿。
侯 Zheng：提供资源、监督、验证和编辑文章。
王若军：分析数据，进行统计分析并编辑手稿。
张冲：进行统计分析。
杨岩：分析数据并提供监督。
李毅：数据分析。
王宝希：获取资金并对手稿进行重要内容修订。
严燕：构思并对手稿进行重要内容修订。

致谢：
我们感谢所有参与者的贡献。

资金支持：
本研究得到了首都卫生改善和研究基金（参考编号：CFH-2022-2–4043）的支持。

伦理声明：
本研究已获得中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院医学伦理委员会的伦理批准（批准编号：2021(171)）。

利益冲突：
作者声明无利益冲突。

数据可用性：
支持本研究发现的数据可在本文的支持材料中找到。

附加支持信息：
更多支持信息可在线查阅“支持信息”部分。