分散效应和空间位阻效应决定了Ru催化的芳基吡唑烷酮与1,3-二炔[3+2]环化反应的的区域选择性：一项密度泛函理论（DFT）研究

《Molecular Catalysis》：Dispersion and steric effects govern regioselectivity in Ru-Catalyzed [3+2] Annulation of arylpyrazolidinones with 1,3-Diynes: A DFT study

　　

明林|孙毅|王勇

中国苏州苏州大学化学、化学工程与材料科学学院，215123

摘要

C2-和C3-炔基化吲哚骨架是生物活性分子和功能材料中的重要结构单元。本文通过密度泛函理论（DFT）计算结合活化应变模型（ASM），揭示了Ru(II)催化的芳基吡唑啉酮与1,3-二炔的[3 + 2]环化反应的机理和区域选择性来源。计算结果表明，该反应遵循一个一致的催化循环：N?H去质子化、定向C?H活化、炔烃迁移插入、质子转移、氧化加成（Ru(II) → Ru(IV)）和还原消除（Ru(IV) → Ru(II)），无论炔烃的取代基如何。值得注意的是，区域选择性是由炔烃插入步骤决定的：1,4-二苯基丁-1,3-二炔倾向于C3-炔基化，而1,4-二丁基丁-1,3-二炔则导致C2-炔基化。ASM和基于Hirshfeld配分的独立梯度模型（IGMH）分析表明，区域选择性的来源取决于取代基的性质。对于芳基取代的炔烃，催化剂-底物相互作用能起主导作用；对于烷基取代的炔烃，底物变形能是关键因素。这项工作提供了对Ru催化的C?H活化/环化反应在分子水平上的理解，并为过渡金属催化的区域选择性环加成提供了合理的设计策略。

引言

吲哚及其衍生物是一类含有氮的杂环化合物，在天然生物碱、药物分子和功能材料中广泛存在。由于它们多样的生物活性和独特的电子结构，它们已成为现代合成化学中不可或缺的核心骨架[[1], [2], [3], [4], [5]]。因此，开发高效、高选择性和原子经济性的方法来构建功能化的吲哚核心一直是有机合成中的一个重要目标。在各种合成策略中，传统的途径如Fischer吲哚合成和Batcho–Leimgruber吲哚合成通常依赖于预先功能化的底物（例如苯肼、o-硝基甲苯），但这些方法存在步骤繁琐、官能团兼容性有限和原子经济性低的缺点[6,7]。近年来，过渡金属催化的直接C?H官能化，尤其是定向基团辅助的C?H活化/环化级联策略，成为了一种强有力的替代方法。通过直接活化底物分子中的惰性C?H键，将其转化为C?M键，然后与不饱和单元进行环加成，这种方法具有优异的步骤和原子经济性，克服了传统方法的局限性[8]。因此，它为从简单起始材料一步构建复杂的吲哚融合环系统提供了有吸引力的新途径[9,10]。

在用于C?H活化的过渡金属催化剂中，钌配合物因其相对较低的成本、丰富的氧化态和对多种官能团的良好耐受性而成为突出的选择[[11,12]]。与早期广泛使用的钯催化剂相比，钌催化剂（尤其是Ru(II)体系）在某些反应中表现出更高的化学选择性，并且通常对空气和湿气的敏感性较低[13,14]。与镍和钴等廉价金属相比，钌催化剂在温和条件下催化C(sp²)?H键活化时通常具有更广泛的应用性和更高的可靠性[15,16]。与另一种在C?H活化中表现出优异活性的贵金属铑相比，钌催化剂在某些环化反应中的成本和选择性方面具有明显优势，为合成化学家提供了互补的工具集[[17], [18], [19]]。多年来，关于钌催化的C?H活化/环化的研究取得了许多里程碑式的成果。例如，Chatani等人在1993年的开创性工作展示了Ru(0)催化的芳基C?H键与烯烃的加成[20]。随后，以[RuCl₂(p?cymene)]₂为代表的Ru(II)-芳基配合物得到了广泛的发展，实现了定向的C?H烯基化、烷基化以及与炔烃的[4 + 2]或[2 + 2 + 2]环化，合成了包括异喹啉和咔巴唑在内的各种杂环化合物[21]。最近的研究进一步扩展了其应用范围。Ackermann等人基于Ru(II)催化剂开发了一系列氧化C?H/N?H官能化反应，用于高效合成多种N-杂环化合物[22]。2020年，Zhong等人报道了一种环保的 ruthenium 电催化系统，能够高效地实现苯胺衍生物与烯烃的[3 + 2]环化，生成多种吲哚[23]。2022年，Jeganmohan等人使用Ru(II)催化剂通过苯甲酸与炔丙基环丙烷的串联环化，实现了(E)?4-苯亚甲基苯并chroman-1-酮衍生物的选择性合成[24]。2023年，Sun等人利用Ru催化剂实现了内部亚胺与2-芳基苯并咪唑的环化，其中炔烃作为[4 + 1]环化中的C1合成子，成功合成了苯并[4,5]咪唑[2,1-a]吲哚酰胺[25]。这些工作为钌催化剂在通过C?H活化构建杂环化合物（尤其是含氮杂环化合物）中的作用奠定了坚实的基础。

最近，Volla及其同事报道了钌催化的[3 + 2]环化反应的一项重要进展，该反应涉及芳基吡唑啉酮与1,3-二炔的反应，实现了一步合成具有区域选择性C2/C3-炔基化的吡咯吲哚[26]。这种方法使用了多功能催化剂[RuCl₂(p?cymene)]₂，其中p-cymene配体提供了最佳的立体阻碍和路易斯酸性，促进了配体交换、去质子化的C?H金属化和区域选择性的炔烃插入[27,28]。在此转化过程中，吡唑啉酮作为“三功能”合成子，同时充当定向基团、C?H底物和内部氧化还原活性基团。与1,3-二炔的偶联实现了顺序的C–H活化、双炔烃插入和分子内亲核加成，从而建立了钌介导的吲哚融合环系统构建的新方法。尽管取得了这些进展，但之前的研究主要集中在底物范围和合成实用性上，尚未解决详细的机理细节，如C?H活化和炔烃配位的顺序、不对称1,3-二炔的区域选择性的来源以及催化循环中的速率决定步骤（RDS）。全面阐明这些原子级别的机理特征对于优化反应参数、预测底物兼容性和指导基于钌或其他金属的创新[3 + 2]环化系统的合理设计至关重要。

为此，本研究采用密度泛函理论（DFT）计算系统地研究了上述Ru催化的[3 + 2]环化反应的机理。我们旨在确定最合理的催化循环，精确评估每个基本步骤的热力学和动力学可行性，并阐明区域选择性的电子和立体学起源，特别是当使用不对称1,3-二炔时。通过机理分析，我们与Pd、Rh等催化的类似环化系统的理论模型进行了彻底的比较研究[[29], [30], [31]]，最终揭示了Ru(II)中心在通过C?H活化催化此类环化中的独特行为和机理作用。这项工作有望在量子化学层面为这种高效的钌催化环化提供清晰可靠的机理图谱，加深对钌催化的C?H官能化的理解，并丰富过渡金属催化的C?H活化/环化反应的理论研究。

章节片段

计算细节

所有理论计算均使用Gaussian 16程序包[32]完成。所有反应物、中间体、过渡态（TSs）和产物的几何优化和频谱计算均采用DFT[33]和PBE0-D3(BJ)泛函[[34], [35], [36]]进行，其中结合了Grimme的D3色散校正和Becke-Johnson阻尼，以准确描述非共价相互作用。C、H、N和O采用6–31G(d)基组[37,38]

结果与讨论

反应从活性催化物种Cat开始，该物种被设定为能量参考点（0.0 kcal/mol），如图1所示。Rea1与Cat配位形成INT1，相应的Gibbs自由能增加为13.8 kcal/mol。N?H去质子化通过六元过渡态TS1进行，能量障碍为1.7 kcal/mol，Rea1的N?H质子转移给乙酸配体。在TS1中，N?H键长为1.39 ?

结论

总结来说，我们进行了全面的DFT计算和活化应变模型（ASM）分析，以阐明Ru(II)催化的芳基吡唑啉酮与1,3-二炔的[3 + 2]环化反应的机理和区域选择性来源。主要发现如下：催化循环依次经历N?H去质子化、定向C?H活化、炔烃迁移插入、质子转移、氧化加成（Ru(II) → Ru(IV)和还原消除（Ru(IV) → Ru(II)）。

支持信息

电子补充信息（ESI）提供了本文中所有优化反应物、中间体、过渡态和产物的笛卡尔坐标。这些材料可通过互联网免费下载：http://

利益冲突

作者声明没有竞争性财务利益。

CRediT作者贡献声明

明林：撰写——初稿。孙毅：撰写——初稿。王勇：撰写——审稿与编辑，监督。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

该项目由江苏省高等教育机构优先学术发展计划（PAPD）资助。