钯催化的炔烃分支选择性氢胺化反应：通过配体辅助的质子转移策略克服碱性障碍

《Molecular Catalysis》：Palladium-catalyzed branch-selective hydroamidation of alkynes: bypassing basicity barrier via a ligand-enabled proton transfer strategy

　　

刘丁|程嘉新|陶源|陈建爱|张亚娇|肖潇|陈汾儿

复旦大学化学系，绿色化学合成与转化国家重点实验室，手性药物工业不对称催化上海工程研究中心，催化与合成工程中心，中国上海邯郸路220号，200433

摘要

炔烃的支化选择性氢酰胺化提供了一种从一氧化碳（CO）和原料化学品制备α,β-不饱和酰胺的原子经济性方法。然而，这种催化策略的应用受到过量添加剂需求和底物兼容性限制的制约。在此，我们报道了一种由吡啶酰胺二膦配体实现的通用且实用的钯催化协议。该配体作为质子穿梭剂，能够高效地催化具有挑战性的胺类和炔烃的氢酰胺化反应，并展现出优异的支化选择性。高催化活性还得益于低酸负载量、温和的反应条件以及十克级实验规模的适用性。实验观察和计算研究进一步阐明了吡啶酰胺部分在催化循环中绕过碱性障碍的关键作用，为羰基化化学中的配体设计提供了新的见解。

引言

炔烃的催化羰基化利用一氧化碳（CO）作为C1构建块，以优异的原子经济性制备α,β-不饱和羰基衍生物[[1], [2], [3], [4], [5]]。作为重要的扩展，炔烃的区域选择性氢酰胺化引入了胺类亲核试剂，从而生成支化和线性的α,β-不饱和酰胺（图1A）[[6], [7], [8]]。特别是，鉴于支化酰胺产品在药物化合物和功能材料中的广泛应用[[9], [10], [11], [12]]，人们对此进行了大量研究。为此，Ali [13]、Alper [14]等团队开发了用于支化选择性氢酰胺化的钯基催化剂[[15], [16], [17], [18], [19], [20]]，强调了这些转化的学术意义和工业潜力。

尽管取得了显著进展，但将这种催化转化转化为广泛适用的策略（图1A）仍存在障碍。已报道的催化剂体系通常仅适用于芳香胺类，而与脂肪族胺类反应时效率较低[16,17]。这一限制主要源于钯催化的氢酰胺化通常通过氢化物循环机制进行（图1B），该机制涉及生成钯氢化物（I）以促进碳-碳三键的氢钯化[21,22]。由于碱性条件会失活钯氢化物，高碱性的脂肪族胺（pK_aH > 9）会抑制这一关键的氢钯化步骤（I至III），从而抑制酰胺产物的形成（图1C，路径I）[[23], [24], [25], [26]]。为了应对这一挑战，Beller [25]、Huang [20,26]等团队在脂肪族胺的氢酰胺化方面取得了重要进展。然而，现有方法往往依赖于过量的酸、胺的酸盐或掩蔽胺来促进金属氢化物的形成[[27], [28], [29]]。

最近，我们发现了一类嵌入吡啶的胺二膦配体，可作为催化羰基化反应的实际用ligand[[30], [31], [32]]。此外，Drent [33,34]、Beller [[35], [36], [37], [38]]等人[[39], [40], [41]]在相关的酯缩合反应中引入了含吡啶的ligand作为质子穿梭剂，证明了吡啶部分的加速效果。综合来看，我们认为配体骨架中的吡啶环可以通过质子转移途径实现炔烃的氢钯化（图1C，路径II），从而提供一种互补且高效的氢酰胺化协议[30,[42], [43], [44]]。在这里，我们报道了一种由吡啶酰胺二膦配体实现的炔烃氢酰胺化方法，该方法对碱性胺类和具有挑战性的炔烃具有高支化选择性，且无需额外添加剂（图1D）。

章节片段

结果与讨论

为了解决芳香胺在钯催化的炔烃氢酰胺化中作为碱性较低（因此更具优势）底物的限制，我们以苯乙炔（1a）和苄胺（2a）作为底物展开了研究。在PdCl₂（2 mol%）和催化用TsOH存在下，用于羰基化转化的常用ligand在反应条件下表现出较低的催化活性。例如，使用Xantphos（表1，L1）没有催化活性，而使用dppp（

机理研究

接下来，我们基于机理研究和先前的报道[19,27,28]，阐明了这种氢酰胺化系统的显著机理特征。通过连续变化法（Job plot）对PdCl₂和L3的催化系统进行了研究。在保持总浓度（3 mol%）不变的情况下，改变了PdCl₂和L3的比例，证实了PdCl₂与L3之间形成了1:1的复合物，这与我们之前的¹H NMR研究结果一致（图4A）[30,48]。Hammett

结论

总之，我们开发了一种高效的基于吡啶酰胺二膦配体的支化选择性氢酰胺化催化剂体系。该配体的引入通过质子转移机制增强了催化活性和区域选择性。该方法能够处理具有不同碱性和电子性质的胺类和炔烃，且无需过量添加剂。因此，我们的方法在十克级实验规模下表现出出色的实用性。

CRediT作者贡献声明

刘丁：撰写——原始草案，可视化，资源准备，方法学设计，实验研究，数据分析，概念化。程嘉新：实验研究，数据分析。陶源：实验研究，数据分析。陈建爱：实验研究，数据分析。张亚娇：项目管理，方法学设计，实验研究，概念化。肖潇：撰写——审稿与编辑，项目管理，实验研究，数据分析，概念化。陈汾儿：撰写——

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

江西省科技研发重大项目（编号20233ACG01014）和国家自然科学基金（编号22578403、22208302）的支持。