《Modern Pathology》：RNF43-mutations Are Associated With the Classical Molecular Subtype, Vigorous Antitumor Immune Responses and Prolonged Survival in Pancreatic Adenocarcinoma
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安娜·西尔维娅·温宁（Anna Silvia Wenning）|康斯坦丁·布劳蒂加姆（Konstantin Br?utigam）|保琳·埃施巴赫（Pauline Aeschbacher）|阿尼梅什·阿查尔吉（Animesh Acharjee）|比阿特·格洛尔（Beat Gloor
安娜·西尔维娅·温宁（Anna Silvia Wenning）|康斯坦丁·布劳蒂加姆（Konstantin Br?utigam）|保琳·埃施巴赫（Pauline Aeschbacher）|阿尼梅什·阿查尔吉（Animesh Acharjee）|比阿特·格洛尔（Beat Gloor）|奥雷尔·佩伦（Aurel Perren）|埃娃·卡拉米托普洛乌（Eva Karamitopoulou）
瑞士伯尔尼大学因瑟尔大学医院（Insel University Hospital）内脏外科（Department of Visceral Surgery）
摘要
在结直肠癌中，RNF43突变与微卫星状态相关，并且在胰腺导管腺癌（PDAC）中，这些突变与更少的复发次数和更晚的复发时间相关。本文对PDAC中的RNF43突变进行了详细评估。
共313例PDAC患者（308例微卫星稳定型（MSS）和5例微卫星不稳定型（MSI））接受了下一代测序（Oncomine TML-Assay，ThermoFisher）。空间分析（Nanostring）根据患者的转录组和蛋白质组免疫信号特征对PDAC进行了分类。荧光成像用于区分肿瘤细胞（Pancytokeratin+/CD45-）和白细胞（Pancytokeratin-/CD45+）。每20例具有（RNF43突变）和没有（RNF43野生型）RNF43突变的PDAC患者都进行了多重免疫荧光分析以确定其免疫状态。153例PDAC患者（22例RNF43突变，131例RNF43野生型）接受了整体RNA测序以确定其分子亚型。
总体而言，共检测到24例RNF43突变（22例MSS-PDAC和2例MSI-PDAC）。MSS-PDAC中的RNF43突变发生率（7.1%）与TCGA数据一致（6.7%）。然而，MSI-PDAC中的RNF43突变更为常见（40%）。此外，RNF43突变组携带其他突变的频率不同（包括Wnt通路基因），其肿瘤突变负荷（TMB）值更高（5.5 Mut/mb对比1.67 Mut/mb，p<0.01），总体生存期（OS）也显著更长（47个月对比18个月，p<0.0001）。此外，RNF43突变组的CD8? T淋巴细胞、树突状细胞（DC）和B淋巴细胞密度显著更高（分别p<0.001），并且ITGAX、CD11c、CD8和HLA-DR的表达也上调。RNF43突变患者的肿瘤通常属于经典分子亚型（20例中的22例，占90.9%）。
RNF43突变组的PDAC具有较高的TMB值，表明其新抗原负荷较高，同时伴有大量抗原呈递免疫细胞以及促进抗原呈递的免疫因子的上调。所有这些因素共同作用，增强了抗肿瘤免疫反应并改善了临床预后。
章节摘录
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）目前是癌症相关死亡的第三大原因，其发病率呈上升趋势，5年生存率约为12%。即使对于可切除肿瘤的患者，复发也非常常见。
胰腺癌的遗传驱动因素包括KRAS基因的激活突变（≥90%）以及肿瘤抑制因子TP53、CDKN2A和SMAD4的失活改变。
RNF43突变型PDAC的生存期较长
RNF43突变型PDAC具有较好的临床特征，如较低的肿瘤分级（P<0.0001）和较低的复发率（P<0.0001），以及较低的N分期（P=0.007）。RNF43野生型PDAC的CA19.9值显著高于RNF43突变型PDAC（P=0.014）。性别、年龄、淋巴系统和/或静脉侵犯、T分期和切除情况在两组之间没有显著差异（图1A，补充表S1）。RNF43突变型PD患者的总体生存期（OS）和无病生存期（PFS）显著长于RNF43野生型患者（P=0.023和P=0.024）。
讨论
本研究发现，RNF43突变是PDAC患者无病生存期和总生存期改善的独立预后因素。此外，我们的结果表明，高肿瘤突变负荷（TMB）以及与抗原呈递相关的基因表达增加可能是RNF43突变有助于肿瘤控制并改善预后的机制。
免疫表型分析还显示，RNF43突变型肿瘤具有丰富的炎症反应。
所有作者均声明没有实际或潜在的利益冲突，包括任何可能不当影响其工作的财务、个人或其他关系。
致谢
作者感谢伯尔尼大学病理学研究所转化研究小组（Translational Research Unit, TRU）提供的优秀技术支持。
资助
本研究得到了临床实验肿瘤研究基金会（资助E. Karamitopoulou）和Insula基金会（资助B. Gloor和E. Karamitopoulou）的支持。资助方未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或提交决定。
