综述：缺氧诱导的体感神经系统易损性

《The Journal of Physiology》：Hypoxia-induced vulnerability of the somatosensory nervous system

　　

缺氧对神经系统行为有强烈影响，其效应在代谢需求高的组织中最为明显，这包括体感神经系统。伤害感受神经回路内代谢过程的稳定性对其存活和感觉信号的完整性至关重要。这些神经元高度依赖氧气来维持神经通讯的基本组成部分。由于这种依赖性，疼痛通路对氧气供应和利用的轻微减少尤为敏感，这种减少可能源于血管功能不全、环境暴露或全身性疾病，包括衰老、糖尿病、肥胖和遗传性感觉神经病变。组织氧分压降低会损害神经元呼吸，导致补偿性地转向效率较低的代谢途径。这种转变扰乱了细胞能量平衡，影响神经通讯，并可引发感觉回路内的结构和功能变化。随着时间的推移，这些改变导致适应不良的信息处理，改变了个体感知和响应感觉输入的方式。由此产生的表型可能包括敏感性增强和/或感觉神经变性，具体取决于氧限制的严重程度和持续时间。认识到缺氧如何塑造感觉神经生理学，在疼痛感知已经发生改变的背景下尤其重要，例如在衰老或代谢性疾病中。这些情况通常将灌注受损与代谢压力增加结合在一起，给脆弱的感觉神经元群带来了额外压力。整合分子、代谢和神经生理学的视角，强调了缺氧是伤害感受障碍的核心驱动因素，并为在慢性疼痛治疗中靶向神经代谢通路提供了一个连贯的框架。

引言

感觉神经元遍布外周（Peripheral Nervous System, PNS）和中枢（Central Nervous System, CNS）神经系统，能够响应生理和病理应激源的波动，以协调神经可塑性的基本原则。这体现在神经元需要满足其稳态代谢能量需求，以控制神经兴奋，平衡兴奋性与抑制性神经传递。然而，在慢性疼痛的背景下，这种平衡向兴奋性活动增强的方向转变，导致感觉神经元过度兴奋和/或神经变性过程。尽管对这些过程的理解有所进展，但在持续应激期间，感觉神经元回路内的精确适应机制仍未得到充分阐明。

神经系统对氧气可用性波动的易感性，反映了其极高的代谢需求和极小的能量存储能力。神经元几乎完全依赖有氧代谢来维持核心神经生理学过程，包括跨膜离子梯度的维持、囊泡神经递质释放、突触可塑性以及长距离轴突传递的能量需求。因此，即使氧气供应的适度或短暂减少，也可能导致神经元功能和生存能力的严重损害。有许多情况表明，组织氧合障碍会导致神经系统功能紊乱，从而引发慢性疼痛和/或感觉神经变性。此外，神经元与周围组织（如胶质细胞和免疫细胞）的相互作用，可作为能量代谢物供体，以支持神经元呼吸的补充，或作为慢性疼痛状态的诱因。这证明了该感觉神经生理系统对氧依赖性能量产生的关键依赖性。这种敏感性在脊髓和周围神经系统的伤害感受回路中尤为明显，局部缺氧或缺血是适应不良神经元可塑性的有力驱动因素。这些代谢应激源导致兴奋性增强、异常的神经变性重组和伤害感受信号传导的改变，最终表现为疼痛处理和感知的持续障碍。例如，慢性阻塞性肺病（COPD）是一种缺氧诱导的感觉神经元适应不良的例子，其患者经常报告胸部、肩部、颈部和下背部疼痛。定量感觉测试（Quantitative Sensory Testing, QST）研究显示，部分COPD患者的体感功能谱异常，包括局部（胸部）和远端部位的压力痛阈降低，表明存在广泛的机械性痛觉过敏，这提示了中枢敏化和伤害感受调节的改变。此外，在包括COPD在内的缺氧和炎症状态下，已描述有小纤维功能障碍，且伤害感受器敏感与COPD高度相关。然而，患者通常患有多种合并症，如糖尿病，并可能表现出混合的感觉表型，表明在大病理学中，大小纤维系统都可能受到影响。

缺氧诱导的体感神经系统组织代谢紊乱与伤害感受处理的改变

体感神经系统，特别是伤害感受处理，对内在和外在的环境变化很敏感。在缺氧背景下，许多例子表明感觉神经元功能和完整性是如何受损的，焦点在于神经元能量代谢。可遗传的神经病变、血管疾病和环境缺氧代表了一组会引发生理应激源的背景，这些应激源通过生物能量衰竭、氧化应激和神经元过度兴奋的趋同过程，驱动哺乳动物疼痛感知的改变。环境氧气波动会引起哺乳动物伤害感受处理的改变，高海拔暴露有助于理解体感神经元的氧依赖性。习惯低海拔的哺乳动物在高海拔时会出现包括头痛和疼痛阈值降低在内的感觉并发症。此外，慢性低压缺氧的实验啮齿动物模型显示，表皮内神经纤维密度降低和外周轴突线粒体肿胀，这与缺血性神经病的特征相似，并且伴随局部组织炎症。此外，在脊髓中，由于血流受损和/或缺氧诱导，会导致神经变性和神经通讯受损。因此，缺氧是外周和中枢敏化的统一启动因素，通过操纵体感神经系统的这种脆弱性导致慢性疼痛状态。

体内内源性组织氧可用性降低是由于能量输送的生理紊乱引起的。这包括由毛细血管退化和/或闭塞引起的血管疾病。脊髓和周围神经中的血管疾病是导致局部组织缺氧的重要因素，并与神经病变和神经性疼痛相关。在周围动脉疾病（Peripheral Arterial Disease, PAD）中，肢体灌注减少导致缺血性神经病，伴有烧灼痛和感觉异常，神经活检显示轴突变性和脱髓鞘继发于慢性缺血。此外，糖尿病微血管病变表现为神经滋养血管和神经内膜血管变窄，以及基底膜增厚，这减少了神经血流和氧气输送，并与表皮内神经纤维丢失和神经性疼痛相关。此外，慢性低灌注降低了氧化磷酸化能力，导致轴突能量衰竭、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）积累和促伤害感受通路的激活。就中枢神经系统而言，脑小血管疾病和脊髓缺血会导致伤害感受性过度兴奋和中枢敏化。为了进一步加深我们对缺氧及其对体感神经系统影响的理解，实验性神经病变模型也强调了，微血管稀疏、纤维化重塑和毛细血管塌陷会引起神经组织缺氧，导致神经性疼痛。通过高压氧治疗或抑制缺氧诱导的神经兴奋可以逆转这种情况。此外，疼痛通路中的缺氧需要认识到，背根神经节（Dorsal Root Ganglia, DRG）和脊髓本质上在低氧微环境中运作，并且缺氧程度在病理状态下差异很大。在健康的脊髓中，组织氧分压（PO₂）通常在10-35 mmHg，相当于约1.5-5%的氧气，反映了该区域脆弱的血液供应和高代谢需求。尽管来自DRG的直接体内PO₂测量数据有限，但大鼠周围神经的氧张力约为30 mmHg，在糖尿病感觉神经病变模型中观察到其降低。这些发现进一步凸显了体感神经系统的脆弱性，并概述了与持久性病理疼痛相关的致病因素及其对感觉神经元生存能力的影响。

缺氧、代谢应激与体感神经系统的脆弱性

神经元功能与氧利用密不可分，因为它依赖于线粒体呼吸和氧化代谢，因为神经元的大部分能量需求是通过线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation）产生ATP来满足的。各种基本的神经元过程依赖于ATP作为能量利用的底物，包括感觉神经元功能。动作电位的产生和传导是能量需求最高的神经元功能之一，依赖于ATP驱动的Na⁺/K⁺-ATPase活性来维持离子梯度和膜电位。周围感觉神经元，特别是小的无髓鞘C纤维和薄髓鞘Aδ纤维，对局部代谢和血管环境的变化高度敏感。这些神经元负责检测伤害性热、化学和机械刺激，并依赖强大的线粒体功能来支持动作电位的启动和长距离传导。当受到缺氧时，如在全身性炎症、糖尿病或血管疾病中发生的那样，缺氧会启动促伤害感受过程。伤害感受器在受到感觉或化学刺激激活之前保持静止，其放电阈值受到ATP依赖性离子泵和ATP敏感性通道的严格调节。在应激或疾病状态下，ATP可用性降低或通道功能受损（如K⁺传导缺陷）会导致异常兴奋性和自发性伤害感受器活动，这是某些形式慢性疼痛的特征。缺氧通过限制氧气作为线粒体电子传递链的末端电子受体，损害氧化磷酸化和ATP合成，从而破坏了这种平衡。这种能量赤字损害了Na⁺/K⁺-和Ca²⁺-ATPase功能，导致离子失衡和神经元过度兴奋。同时，缺氧导致线粒体从复合物I和III产生过量的ROS，促进氧化应激并触发变性信号传导，增强的ROS信号传导驱动伤害感受器活动。同样在中枢神经系统中，电子传递链中缺氧会增加电子在复合物III和IV之间的泄漏，产生ROS。ROS的积累加剧了线粒体膜损伤，破坏了钙缓冲，并激活了参与中枢敏化的氧化还原敏感激酶。在脊髓背角回路中，氧化应激通过增加NMDA和AMPA受体亚基的磷酸化以及促进小胶质细胞活化来维持过度兴奋性。因此，缺氧神经元进入一个恶性循环，线粒体功能障碍、ROS产生和突触传递增加在氧水平恢复后仍维持着慢性疼痛。此外，酸中毒的诱导会通过激活伤害感受器上的质子敏感离子通道，包括酸敏感离子通道（Acid-sensing Ion Channels, ASICs）和瞬时受体电位香草酸1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1），使神经元去极化并增加动作电位频率，从而引发疼痛。缺氧通过限制氧气可用性，迫使细胞依赖替代的能量产生途径，产生乳酸和质子，并降低细胞外pH值。这种酸化通过直接激活质子门控通道和调节电压门控钠和钙通道，使伤害感受器敏感化，降低放电阈值并放大疼痛信号。

机械感受器是另一种感觉传入类型，位于皮肤、肌肉和关节中，对缺氧的敏感性相对低于代谢需求高的小直径伤害感受器。哺乳动物神经生理学研究表明，尽管基线放电可以相对保持，但大型有髓鞘机械感受传入纤维的刺激诱发反应在持续缺氧或缺血期间会减弱，表明在氧剥夺下反应性降低。然而，在暴露于急性或慢性高海拔的人群中，感觉不适主要由感觉异常、感觉迟钝和与寒冷相关的麻木所主导，而独立于低温易损性的单纯触觉感觉减退并非一致报告的现象，表明在低压缺氧条件下，大纤维机械感觉功能相对保存。然而，二氧化碳和氧气对有髓鞘感觉传入纤维产生可分离的效应。过度换气诱导的低碳酸血症产生呼吸性碱中毒，增加轴突兴奋性，导致Aβ纤维产生自发性重复放电，表现为感觉异常，尽管相对高氧。这凸显了通过小纤维紊乱导致的伤害感受器特异性脆弱性。

重要的是，颈动脉体是一个专门的氧感应器官，而不是对缺氧代谢应激脆弱的神经组织。球细胞与血管和神经纤维密切接触，通过抑制O₂敏感钾通道来检测动脉氧分压（PO₂）的降低，触发去极化、Ca²⁺内流和递质释放，从而激活心肺反射通路。这种反应是在氧气水平仍足以维持大多数神经元群体的氧化磷酸化时启动的，反映了颈动脉体独特的高氧敏感性。相比之下，体感神经系统缺乏专门的氧感应机制，反而将缺氧视为一种代谢损伤，破坏神经元能量平衡并增加伤害感受的脆弱性。这种区别强化了这样一种观点，即缺氧在颈动脉体中是一种调节性刺激，但在体感回路中是一种致病性应激源。

尽管自发性伤害感受器活动有助于某些形式的慢性疼痛，但相当一部分持续性疼痛源于中枢神经系统重组，而非持续的外周输入。重复的伤害感受驱动、应激、炎症或损伤可诱导中枢敏化，其定义为中枢神经系统内神经信号传导的放大，即使在周围输入微弱或不存在时也会增强疼痛感知。这些中枢变化涉及功能和结构的神经可塑性，包括兴奋性突触增强、抑制性控制受损以及背角和脊髓上通路内的小胶质细胞介导的促进作用。因此，最近的研究表明，中枢神经系统，特别是脊髓背角神经元，对局部组织微环境变化的脆弱性。脊髓背角是一个密集互联的神经结构，组织成不同的板层，以协调感觉信息的流动。神经元依赖于精细调节的突触通讯来编码刺激强度、位置和模式，然后将此信息传递到脊髓上结构。人们认识到，中枢敏化，包括背角神经元的激活，是慢性疼痛状态的一个促成因素，这取决于神经可塑性的能力。因此，背角神经元容易因细胞应激或创伤而发生适应不良，这包括环境波动，如缺氧，以及常驻胶质细胞和浸润免疫细胞类型的旁分泌信号传导。神经元是体内代谢需求最高的细胞之一，对能量产生的氧气依赖至关重要。这种依赖性源于维持电化学梯度、囊泡神经递质循环和突触后整合的巨大能量成本。在脊髓背角，来自外周传入的伤害感受输入汇聚到二级投射神经元上，氧气可用性成为兴奋性和信号保真度的关键决定因素。即使是短暂的缺氧发作，也会深刻改变神经元兴奋性和胶质细胞功能，从而重塑疼痛处理。氧气可用性下降迅速破坏了突触前末梢和树突区域的代谢能力，扰乱了正常信号传导所需的能量供应。随着脊髓内氧分压下降，氧化ATP产生的效率崩溃，促使神经元依赖替代的能量储备。疼痛信号传导对这种代谢应激的脆弱性协调了兴奋性和抑制性系统的平衡，这种平衡与氧依赖的生物能量过程密切相关。谷氨酰胺通过磷酸激活的谷氨酰胺酶合成谷氨酸需要三羧酸（Tricarboxylic Acid, TCA）循环的线粒体中间产物，而谷氨酸脱羧酶（Glutamic Acid Decarboxylase, GAD）从谷氨酸产生γ-氨基丁酸（GABA）则依赖于对氧敏感的辅酶磷酸吡哆醛。缺氧因此通过酶抑制和GAD的转录下调，减少了抑制性GABA能输出。同时，ATP耗竭限制了谷氨酰胺合成酶的活性，限制了兴奋性和抑制性神经递质的底物池。其净效应是脊髓背角的兴奋/抑制平衡向兴奋性方向发生深刻转变，降低了伤害感受传递的阈值。这种不平衡促进了自发性神经元放电，放大了对通常无害刺激的反应，并支撑了中枢敏化的出现，这是慢性疼痛的核心机制。在突触前水平，缺氧在生物合成之外破坏了神经递质的处理。突触囊泡负载、动员和释放依赖于ATP依赖的质子梯度和钙流。ATP可用性降低损害了囊泡转运蛋白（vGlut, vGAT）的操作和胞吞再循环，导致囊泡耗竭和传递失败。抑制性传递尤其受到影响，因为GABA能神经元的线粒体较少，糖酵解储备有限。当抑制性张力下降时，脊髓背角的兴奋性突触变得更加敏感，产生重复放电，被感知为持续性疼痛。在线粒体水平，缺氧通过多种趋同机制损害TCA循环通量和氧化磷酸化；例如，通过抑制丙酮酸脱氢酶，减少丙酮酸向乙酰辅酶A的转化，并限制α-酮戊二酸、NADH和ATP的产生。神经元通过天冬氨酸氨基转移酶在谷氨酸和α-酮戊二酸之间进行相互转换来部分补偿，以维持最小的NADH产生。然而，这种补偿性穿梭迫使神经元将谷氨酸用作代谢底物，而不是神经递质前体，从而减少了用于维持稳定突触信号传导的谷氨酸池以及转化为GABA的量，从而削弱了维持稳定突触信号传导所需的神经递质供应。此外，新出现的证据表明，缺氧不仅影响外周和脊髓回路内的伤害感受处理，还影响脊髓上水平，其中氧限制破坏了参与感觉整合、疼痛调节和认知功能的皮层和皮层下网络。急性和慢性缺氧都会损害包括注意力、学习、记忆和执行控制在内的高阶过程，其机制涉及氧化应激、神经血管耦合受损、兴奋性毒性以及海马和皮层内的结构变化，这表明缺氧可以改变调节伤害感受增益的自上而下的调节系统。这些脊髓上功能障碍与已建立的中枢敏化框架一致，其中兴奋性增强、抑制性张力减弱和疼痛处理回路的重组，突显了大脑水平的代谢应激如何促进适应不良的伤害感受放大。重要的是，这种脊髓上脆弱性发生在几种缺氧自然发生的生理背景下，包括高海拔暴露，其中气压降低降低了吸入氧分压，甚至在健康个体中也诱导全身性缺氧。总的来说，这些发现强调，缺氧相关的脊髓和脊髓上功能障碍不仅出现在病理状态下，也出现在常见的生理条件下，为理解氧限制如何重塑整个神经轴的伤害感受信号传导提供了一个必要的比较框架。

缺氧下的疼痛过敏并非仅由神经元引起，而是源于整个神经血管-胶质网络的功能障碍。星形胶质细胞通常维持细胞外钾和谷氨酸稳态，并通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭为神经元提供乳酸，在低氧条件下转向糖酵解代谢，这种现象会导致慢性疼痛。这种代谢重编程损害了它们清除谷氨酸和为神经元提供足够代谢底物的能力。其结果是兴奋性氨基酸的细胞外积累和代谢缓冲的丧失，从而放大了兴奋性毒性应激。同时，缺氧激活的星形胶质细胞和小胶质细胞采用促炎表型，释放细胞因子，如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α，这些细胞因子使脊髓背角神经元敏感化并抑制抑制性传递。这种胶质细胞反应性维持了中枢敏化，并将代谢衰竭与炎症性疼痛状态直接联系起来。缺氧、ROS和细胞因子释放的相互作用，将最初作为保护性代谢反应的现象，转变为慢性、自我维持的伤害感受性过度兴奋源。新出现的证据表明，胶质细胞和巨噬细胞可以通过直接的线粒体转移来减轻神经元能量衰竭，在缺氧神经元中支持ATP合成，以从慢性疼痛中恢复。

通过缺氧信号传导诱导感觉神经变性

缺氧环境影响感觉神经元的轴突运输和远端末梢，部分原因是能量缺乏和神经营养因子丢失。随着时间的推移，这导致表皮内神经纤维（Intraepidermal Nerve Fibers, IENFs）的变性，这是小纤维神经病变的标志。早期IENF丢失的患者通常报告疼痛加剧，这表明部分传入神经阻滞和改变的中枢处理先于完全的感觉丧失。这与周围血管疾病密切相关，正如临床前模型中所探讨的。这凸显了缺氧诱导疼痛中外周-中枢相互作用的复杂性，并表明外周缺氧既是适应不良感觉信号传导的启动因素，也是神经变性的驱动因素。在衰老组织中，氧气可用性下降与受损的代谢调节相互作用，增加了神经脆弱性。氧化途径效率降低，加上代谢网络碎片化和关键氧化还原辅因子（如NAD⁺）的丢失，削弱了抑制性中间神经元维持正常活动的能力。这促进了脊髓背角回路内的去抑制，夸大了对感觉输入的反应，并降低了疼痛产生的阈值。缺氧在这一过程中扮演核心角色：无论起始因素是血管性、遗传性还是年龄相关性，组织氧分压降低直接损害了氧依赖性能量产生。传统上归类为线粒体神经病变的疾病凸显了氧气利用不足和代谢信号传导受损如何驱动周围神经变性。MFN2、GDAP1、OPA1、DNM1L和SLC25A46等基因的变异破坏了高效利用氧气所需的结构和功能协调，包括融合-分裂动力学、内质网相互作用和过氧化物酶体支持。长髓鞘轴突对氧气供应减少尤其敏感，因为受限的扩散和代谢支持的缺陷增加了局部能量衰竭的风险。KIF5A和DYNC1H1等运输机制的破坏限制代谢细胞器向远端区域的递送，而涉及MFN2、OPA1、DNM1L和MFF的适应性反应受损则降低了对缺氧应激的恢复力。低氧张力与受损的代谢稳态的汇合最终通过ATP可用性丧失、钙处理失调和氧化还原失衡驱动轴突变性。类似的缺氧相关机制在获得性神经病变中也很明显，其中代谢性疾病、肥胖和2型糖尿病加剧了血管功能不全和代谢不稳定性，最终导致神经缺氧和能量衰竭。

体感神经系统的进化保护

裸鼹鼠代表了缺氧诱导神经损伤和适应不良伤害感受的非凡进化保护案例。其生存于广泛的洞穴群体中，通常处于低氧（2-9%）和高二氧化碳（>10%）浓度环境，这对其感觉和代谢生理施加了强大的选择压力。在这种缺氧和高碳酸环境中，慢性酸中毒通常会在大多数哺乳动物中引发伤害感受器激活、胶质细胞兴奋、血管应激和炎症。然而，裸鼹鼠不受影响，不仅表现出对氧剥夺的显著耐受性，而且关键是对疼痛的极不敏感。这些动物对强效致痛物质（如酸、辣椒素或炎症介质）不表现出疼痛行为，也缺乏典型的炎症性痛觉过敏。这些特征说明了进化如何整合分子、代谢和神经生理机制，以在极端生态位中获得生存优势。非洲鼹鼠物种间的进化比较进一步强调，对酸和亲电刺激物的疼痛不敏感性在相似的环境压力下已多次独立进化。

在大多数物种中，缺氧会破坏线粒体氧化磷酸化，导致ATP耗竭、离子失衡和过度的神经递质释放，所有这些都放大了疼痛信号传导。裸鼹鼠通过采取独特的代谢策略来避免这种级联反应，即使在氧气稀缺时也能保持神经元稳定性。这种适应的一个关键特征是，它们能够在缺氧或无氧条件下利用果糖驱动的糖酵解。这使得神经元和胶质细胞能够在不依赖氧依赖性线粒体途径的情况下维持ATP产生。通过在氧剥夺期间保持能量供应，裸鼹鼠防止了离子崩溃和兴奋性毒性神经递质释放，而这在其他哺乳动物中会使伤害感受器和脊髓背角神经元敏感化。这种代谢弹性与炎症性疼痛信号传导的抑制以及其C纤维中神经肽（如P物质和降钙素基因相关肽）释放减少相结合。因此，即使存在组织酸中毒和代谢应激，炎症和化学诱导的疼痛传递也被抑制。

此外，裸鼹鼠的伤害感受器在保持机械损伤检测功能的同时，也受到保护，避免持续的化学或代谢激活，否则在哺乳动物物种中会驱动持续性疼痛。裸鼹鼠对通常激活C纤维伤害感受器的辣椒素、酸或炎症刺激无反应。这些特性源于电压门控钠通道NaV1.7的修饰，其氨基酸变化使其对质子介导的抑制高度敏感。在来自二氧化碳和乳酸积累的酸性条件下，这些通道变得不通透，使伤害感受器沉默并防止酸诱导的疼痛。此外，功能低下的TrkA受体提供了进一步的抑制作用，减弱了神经生长因子诱导的TRPV1敏化，并减少了炎症性痛觉过敏。这些修饰代表了疼痛通路的进化重调，使裸鼹鼠能够在缺氧条件下维持神经完整性。通过抑制代谢触发的伤害感受，尽管氧气可用性低，它们仍能维持神经元能量平衡。这种适应缺氧的表型，具有高效的代谢、降低的伤害感受器兴奋性和保持的神经稳态，为理解氧剥夺如何驱动疼痛提供了见解，并提示了治疗人类缺氧相关疼痛（包括糖尿病感觉神经病变）的潜在策略。