综述：Cubosomes作为“智能纳米载体”在皮肤癌靶向治疗及化妆品递送系统中的应用

《Nano-Structures & Nano-Objects》：Cubosomes as smart nanocarriers in targeted therapy of skin cancer and cosmetic delivery systems

　　D. Nagashree | A.M. Deepika | D. Shabnam | Nimbagal Raghavendra Naveen
药剂学系，Sri Adichunchanagiri药学院，Adichunchanagiri大学，B.G. Nagara，卡纳塔克邦571448，印度

**摘要**
由于具有独特的双连续立方体形状，立方体纳米颗粒在皮肤病学应用中作为纳米结构载体变得越来越受欢迎，这种形状能够有效装载并调控多种生物活性物质的释放。传统的局部制剂常常受到皮肤渗透性不足、活性化学物质不稳定以及可能产生全身副作用的限制，尤其是在皮肤癌护理和复杂的化妆品操作中。相比之下，立方体纳米颗粒具有诸如增强皮肤滞留性、靶向药物递送和高生物相容性等优点。最近的研究表明，它们在运输化疗药物、光敏剂、抗氧化剂、肽和维生素以用于治疗和美容应用方面非常有效。此外，刺激响应性结构和配体修饰立方体纳米颗粒的发展为更精确和个性化的皮肤病学递送技术提供了可能。立方体纳米颗粒形成了一个多功能且不断发展的平台，具有改善皮肤定向药物和化妆品应用的巨大潜力。

**引言**
皮肤是人体最大的器官，表面积约为1.8平方米，能够保护身体免受紫外线辐射、机械应力、化学物质和微生物侵袭。尽管具有保护作用，紫外线辐射仍可能导致表皮细胞异常变化，从而引发皮肤癌。这种情况在肤色较浅的人群（如白种人）中更为常见，因为他们的黑色素水平较低[1]。皮肤癌是全球最常见的癌症类型之一，在澳大利亚的发病率尤其高[2]，在包括马来西亚在内的多个亚洲国家也是如此[3]。皮肤癌分为恶性黑色素瘤（MM）和非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs）。非黑色素瘤皮肤癌占全球病例的绝大多数，其中基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）占所有NMSC诊断的99%以上。其中，BCC是最常见的亚型，生长缓慢且转移风险低[4]，通常与间歇性UVB暴露有关[5]。而SCC是一种更具侵袭性的皮肤癌类型，可能会转移，通常由长期日晒或前体疾病（如光化性角化病）引起[6][7]。虽然BCC和SCC在早期发现时通常可以治疗，但全球发病率的上升及其带来的医疗负担凸显了有效预防措施和改进治疗策略的重要性[8][9]。皮肤癌往往是细胞无序生长的结果，通常由未纠正的DNA突变或基因异常触发。皮肤由两层主要结构组成：表皮（包含上皮细胞和产生色素的黑色素细胞）和真皮（包含结缔组织、血管、汗腺和毛囊）。黑色素瘤起源于黑色素细胞，而非黑色素瘤皮肤癌（如SCC和BCC）则起源于表皮细胞。在这些类型中，非黑色素瘤皮肤癌在全球范围内更为普遍，如果早期发现，很少会侵犯深层组织[10]。

传统的皮肤癌治疗方法，如手术、放疗、冷冻疗法、化疗和光动力疗法（PDT），在早期阶段仍然被广泛使用且有效。化疗常常会引起疼痛并可能损伤健康组织[11]。手术虽然疗效显著，但可能导致疤痕或外观改变，尤其是在可见区域。放疗和冷冻疗法也是有效的治疗方法，但可能损伤健康组织或无法完全消除深层肿瘤。化疗，尤其是局部应用的化疗，对表浅恶性肿瘤有效，但可能导致皮肤刺激；然而，针对晚期黑色素瘤的全身化疗会有严重的副作用。相比之下，新的微创治疗方法如PDT和光热疗法（PTT）能够更精确地靶向癌细胞，且副作用较少[12]。尽管PDT是一种侵入性较低的选择，但它仅适用于表浅恶性肿瘤，并可能引起不适。总体而言，尽管这些传统治疗方法有益，但其副作用、侵入性和局限性表明需要更精确且更安全的治疗方法[13]。

纳米技术为化妆品和药妆行业带来了革命性的变化，它在纳米尺度（1–100纳米）上改变了材料特性。美国食品药品监督管理局（USFDA）、欧洲药物监管部门（EUCD）和印度的《药品和化妆品法》等监管机构将化妆品定义为用于清洁、美化或改变外观的外用物质。而药妆产品则具有药理或治疗效果，虽然法律定义并不总是明确。通过解决皱纹、干燥、色素沉着和光老化等皮肤和头发问题，含有活性成分的化妆品成为药物和化妆品之间的桥梁[14]。由于纳米技术的应用，已经开发出了生物利用度更高、作用时间更长、美观度更高的创新产品。尽管历史悠久，但由于在现代配方中的广泛应用，金和银纳米颗粒等纳米材料受到了更多关注。这些纳米化妆品和药妆产品比传统产品具有更好的皮肤渗透性、活性成分的调控释放、改善的质地、增强的紫外线防护和更持久的效果[15]。

纳米技术的进步为癌症治疗开辟了新的途径，实现了药物递送的精准性和靶向性，提高了治疗效果并降低了全身毒性。纳米颗粒可以运输许多物质，包括药物、成像分子和靶向分子，使其在精准医疗中极为有用[16][17]。纳米技术在癌症治疗方面具有显著优势，特别是能够以极高的精度递送治疗性、诊断性和靶向性物质。纳米颗粒可以定制以提高药物溶解度、增强生物利用度，并实现可控的、靶向的释放，从而减少对健康组织的损伤并降低总体毒性[18]。它们的纳米尺寸使得肿瘤更易渗透和积累，通过增加的渗透性和滞留效应（EPR），成为精准肿瘤学的理想工具。此外，多功能纳米颗粒可以实现同时成像和治疗，推动综合诊疗技术的发展[19]。

纳米技术融入药妆产品后，市场规模显著增长，2019年全球纳米材料价值约为85亿美元，并预计未来将大幅增加。基于纳米技术的配方现在广泛应用于护肤、护发和美甲产品，声称能够增强产品的结构完整性、保湿效果和整体性能。然而，这些优势也引发了关于潜在毒性、配方稳定性、生产成本和可扩展性的担忧[20]。纳米技术在化妆品配方中得到了快速应用，这得益于市场的扩大和监管审查的加强。根据最近的市场分析，到2023年，全球纳米技术驱动的化妆品市场将超过90亿美元，复合年增长率超过15%，这得益于人们对改善皮肤渗透性、紫外线防护和持久美妆效果的需求。科学综述强调了纳米材料在先进化妆品产品中的广泛应用，包括无机纳米颗粒、脂质基纳米系统和聚合物纳米载体，以及它们的配方优势和安全性考虑[21]。监管数据支持这一增长；例如，欧盟通过化妆品产品通知门户收到了超过30,000份含有纳米颗粒的化妆品产品通知，表明其广泛的商业用途。同时，监管机构对纳米级成分的安全性也日益关注。欧盟化妆品法规（EC No. 1223/2009）为纳米材料制定了特定的通知、标签和安全评估要求，而消费者安全科学委员会（SCCS）继续研究与皮肤吸收和长期暴露相关的可能危险[22]。相比之下，美国食品药品监督管理局（FDA）不要求化妆品纳米颗粒的事前审批，但提供了安全评估建议，这反映出不同地区的监管差异。总体而言，这些市场发展和监管框架突显了纳米技术在化妆品中的商业重要性以及进行全面安全测试和统一控制的必要性[23]。

纳米技术通过实现有效治疗和美容改善的双重目标，极大地改变了皮肤病学[24]。传统的护肤方法经常遇到活性物质溶解度受限、皮肤渗透不足和负面副作用等问题[25]。纳米技术通过使用多功能纳米载体（如脂质基纳米颗粒）来解决这些问题，这些载体可以包裹水溶性和脂溶性化合物，提高药物稳定性，延长皮肤滞留时间，并实现靶向、持续的药物递送到特定皮肤层[20]。纳米技术在许多皮肤问题的治疗中发挥着重要作用。纳米制剂通过改善药物吸收和减少刺激，改善了痤疮、银屑病和特应性皮炎等状况。这些纳米载体允许精确递送抗癌药物或用于光动力疗法（PDT）的光敏剂，例如在黑色素瘤和基底细胞癌的治疗中，提高疗效的同时减少对正常组织的损伤[26]。此外，具有抗菌功能的纳米颗粒（如含银或氧化锌的纳米颗粒）越来越多地用于治疗伤口和感染，因为它们能够杀菌并防止细菌耐药性[27][28]。

在化妆品领域，人们越来越需要既能清洁和保湿又能抗衰老和修复皮肤的产品。纳米技术提高了视黄醇、肽、透明质酸和辅酶等活性物质的transport效率。纳米载体使维生素C和E等抗氧化剂更有效地渗透皮肤，保护皮肤免受环境损害和过早老化[29]。此外，纳米级别的紫外线阻断成分（如二氧化钛和氧化锌）提供了出色的防晒效果，同时通过减少白垩感和油腻感提升了美观度[30]。这种结合治疗和美容效果的纳米技术解决方案不仅改善了皮肤外观，还治疗了潜在疾病，提供了即时的美容效果和长期的健康益处。例如，含有抗氧化剂和抗炎化学物质的纳米乳液可以减少刺激并逐渐改善肤色[31]。

尽管取得了这些进展，关于纳米技术在护肤品中的广泛应用仍存在一些问题。潜在的危害包括毒性、纳米颗粒在皮肤组织中的积累、纳米制剂的不稳定性和高生产成本。此外，缺乏全球统一的安全标准也给大规模生产和临床应用带来了障碍。然而，每种纳米系统都有其局限性：脂质体和水溶胶体纳米颗粒的物理和化学稳定性较低，导致药物泄漏和保质期缩短[32]。虽然SLNs和NLCs更为稳定，但它们的药物装载能力有限，并且可能在储存过程中因脂质结晶而排出药物[33]。树枝状大分子由于其高度分支结构可能具有危险性，纳米乳液在不同储存条件下可能出现乳化、絮凝或聚结等问题[34]。这些限制表明需要更稳健、适应性强 的系统。

纳米技术通过开发提高药物运输效率、治疗效果和整体安全性的纳米载体，显著推动了纳米医学的发展[35]。当与活性药物成分结合时，这些载体能够将有毒药物导向受影响的组织，同时减少对健康细胞的损伤。此外，它们还能提高特定药物的溶解度和稳定性[36]。

立方体纳米颗粒在众多基于脂质的递送系统中脱颖而出，因为它们可以同时封装极性、非极性和两亲性化合物，实现协同药物组合[36]。立方体纳米颗粒是一种纳米级分散体，具有脂质核心和相互连接的水通道，形成立方晶格。它们由单油酸等脂质的自组装生成，在多种医疗应用中显示出潜力，包括癌症治疗和基因治疗。其配方、表征方法和潜在的医疗应用促成了立方体纳米颗粒的发明。立方体纳米颗粒是由脂质立方相制成的纳米结构颗粒，具有独特的内部结构，结合了高表面积、生物相容性和可生物降解性[37]。它们对亲水性和疏水性药物都具有良好的封装效率，以及长时间和受控的释放特性，并提高了角质层的渗透能力。此外，立方体纳米颗粒具有更高的物理稳定性，不易降解或泄漏药物，使其成为先进的皮肤病学和化妆品应用的理想候选者[38]。

本综述重点关注立方体纳米颗粒作为一种统一的、多功能纳米平台，它不仅提高了皮肤癌治疗的疗效和精准性，还通过克服传统障碍（如皮肤渗透不足和活性成分的不稳定性）改变了化妆品的递送方式。通过整合治疗和美容效果，本研究旨在将立方体纳米颗粒定位为皮肤病护理的整体解决方案，通过单一的智能递送系统实现临床治疗和美容效果的结合。

**段落摘录**
**双连续立方相结构**
立方体纳米颗粒展现出具有独特物理化学特性的双连续倒立方相[39]。立方体脂质体（Cubosomes）是通过亲水-亲油 lipid（如植三醇（PHYT）和甘油单油酸酯（GMO）在水性环境中的自组装形成的。虽然它们由液晶组成，但具有独特的蜂窝状内部结构，并表现出类似固体的流变特性。“立方体脂质体”这一术语是由 Larsson 提出的，反映了它们的立方几何形状和连接特性。

在立方体脂质体的开发中使用的聚合物中，单甘油酯单油酸酯（Monoolein）因其在水中的溶解度有限且对温度变化具有很强的抵抗力而被广泛用于形成双连续立方相。单油酸酯是立方体脂质体的基本前体，也称为甘油单油酸酯，由油酸甘油酯和其他脂肪酸甘油酯组成。在水性环境中，甘油分子（也称为头基团）也起着重要作用。

选择用于肿瘤学和化妆品领域的脂质对于确保稳定性、治疗效果和安全性至关重要。用于肿瘤学的脂质必须具有生物相容性、较低的免疫原性，并能够包裹亲水性和疏水性抗癌剂[57]。单油酸酯（GMO）是一种 GRAS（一般公认安全）化合物，具有良好的溶解性能和长期药物释放能力，而植三醇（PHYT）则具有很高的化学稳定性和抗水解性。

立方体脂质体是一种基于脂质的纳米载体，其特点是具有双连续立方液晶结构，这使其与其他递送方法（如脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）和尼奥斯体（Niosomes）区分开来。这种特殊的内部组织提供了较大的界面表面积，以及相互连接的水相和脂质区域，从而可以同时容纳亲水性、亲脂性和两亲性治疗剂。

立方体脂质体由于其独特的三维双连续立方液晶结构（由相互连接的水相和疏水区域组成），提高了亲脂性、亲水性和两亲性药物的治疗效果。这种结构排列提供了异常大的内部界面表面积和曲折的扩散通道，使得药物装载容量大且能实现药物释放的调控。

当某些亲水-亲油 lipid 与水混合时，会形成双连续立方液晶相，从而产生纳米级别的立方体脂质体分散体。水合后，这种立方相前体（可以是固体或非常粘稠的凝胶）会变成光学各向同性的结构稳定的立方相。根据不同的制备技术，这种大块立方相可以进一步分解成纳米级的立方体脂质体，或者通过自组装直接生成[77]。

立方体脂质体基局部制剂的体外和离体皮肤渗透性通常使用 Franz 扩散细胞在切除的动物（猪或大鼠）或人类皮肤上测量，以评估药物在皮肤层中的传输情况。为了建立 sink 条件，会使用适当的受体培养基。研究通常在生理皮肤表面温度（32 ± 1 °C）下进行。

在皮肤癌的靶向治疗中，使用了由普鲁兰 F127 和聚乙二醇聚合物稳定的基于单油酸酯的立方体脂质体来包裹模型药物紫杉醇（PTX）。该研究旨在评估加载了紫杉醇的立方体脂质体（CB）对肿瘤生长的抑制作用。A431 肿瘤小鼠被随机分配到三个组（每组五只）：第 1 组接受 PBS 对照，第 2 组接受 PTX 对照，第 3 组接受 PTX-CB。每只动物接受了 120 微升的立方体脂质体。

皮肤老化是由于内在机制（如胶原蛋白生成减少、弹性纤维丢失和表皮更新减缓）和外在因素（包括紫外线暴露、环境污染物和氧化应激）共同作用的结果。这些累积效应表现为皱纹、细纹、皮肤弹性下降和质地不均。氧化应激是导致皮肤损伤的主要原因之一，因此抗氧化治疗成为皮肤修复的重要组成部分。结合化疗和化妆品的立方体脂质体系统可以同时递送化疗药物和有益于皮肤的成分，从而在治疗恶性肿瘤的同时保持皮肤质量。例如，含有多柔比星和吲哚菁绿（ICG）的立方体脂质体可以实现化疗光热疗法的经皮递送，既具有协同的肿瘤杀伤效果，也有助于皮肤修复和美容效果。

由于立方体脂质体经常用于局部、经皮或黏膜应用，因此必须彻底评估其皮肤刺激潜力和生物相容性。刺激主要来源于其配方中使用的稳定剂和表面活性剂（如聚氧化乙烯和 Tweens），这些成分在未结合状态下可能会破坏角质层的脂质结构，从而破坏皮肤屏障。耐受性受脂质类型等因素的影响。

最近的研究和临床进展表明，立方体脂质体在黑色素瘤和其他皮肤癌的临床前模型中表现出改进的药物递送、生物相容性和疗效。研究表明，立方体脂质体配方能够共同递送化疗药物和光热剂，从而在体外和体内提高药物渗透性、稳定性和协同抗肿瘤效果[122]。使用立方体脂质体载体进行的光动力疗法（PDT）对黑色素瘤细胞的细胞毒性比游离药物更强，并且改善了皮肤渗透性。

由于立方体脂质体具有高度有序的双连续立方结构，它们对温度、pH值和离子强度敏感，这些因素都可能导致结构改变或相变。长期物理和化学稳定性仍然是一个重要问题，特别是当使用可能与脂质基质相互作用的辅料时[124]。

在实验室规模上使用自上而下或自下而上的方法制备立方体脂质体是可行的，但工业化生产面临相当大的挑战。

立方体脂质体作为下一代纳米载体，在复杂的治疗和化妆品应用中显示出巨大的潜力。它们多样的结构使其能够同时包裹亲水性和疏水性药物，实现定制的释放曲线和增强的稳定性。其生物粘附性质及其与生物膜的组成相似性使其特别适合用于皮肤和经皮递送，有可能提高治疗效果同时减少副作用。

总之，立方体脂质体因其独特的双连续立方液晶结构、优良的生物相容性以及能够包裹亲水性和疏水性化合物的能力而受到认可。这些特性支持持续和可控的药物释放、改善的皮肤渗透性和增强封装生物活性的稳定性。在皮肤癌管理中，立方体脂质体能够实现抗癌剂的靶向递送，为皮肤癌的治疗提供了新的方法。