低剂量地高辛用于射血分数降低或轻度降低的心力衰竭患者：一项随机对照试验

《Nature Medicine》：Low-dose digoxin in patients with heart failure with reduced or mildly reduced ejection fraction: a randomized controlled trial

　　

地高辛是心血管药物中最古老的药物，但其在当前心力衰竭管理中的价值尚不明确。早期研究表明低剂量地高辛可能有益，但缺乏严格的随机临床试验证据。在这项双盲、安慰剂对照试验（DECISION试验）中，1001例症状性慢性心力衰竭且左心室射血分数（LVEF）≤50%的患者被随机分配接受低剂量地高辛或安慰剂治疗，目标血清地高辛浓度（SDC）为0.5–0.9 ng ml?1。参与者平均年龄为72±9岁，28%为女性，29%患有心房颤动。主要结局是全因心力衰竭恶化事件（定义为因心力衰竭恶化导致的住院或紧急就诊总数）和心血管死亡的复合终点。在中位随访36.5个月期间，地高辛组500例患者中有131例发生238次主要结局事件，安慰剂组501例患者中有152例发生291次主要结局事件（发生率比0.81；95%置信区间[CI] 0.61–1.07，P=0.133）。地高辛组和安慰剂组的心力衰竭恶化事件总数分别为155次和203次（发生率比0.76，95%CI 0.54–1.05），心血管死亡分别发生在83例（17%）和88例（18%）患者中（风险比0.93，95%CI 0.69–1.26）。低剂量地高辛总体耐受性和安全性良好，且男女结果相似。该试验结果表明，在射血分数降低或轻度降低的心力衰竭患者中，低剂量地高辛并未显著降低心力衰竭恶化总事件或心血管死亡的复合终点。ClinicalTrials.gov注册号：NCT03783429。

论文解读：低剂量地高辛在射血分数降低或轻度降低心力衰竭患者中的应用评估

研究背景与目的

地高辛是心血管医学中历史悠久的药物，常用于心力衰竭合并心房颤动患者。1997年的洋地黄研究组（DIG）试验表明，在标准治疗基础上加用洋地黄不能降低窦性心律患者的全因死亡率，但能显著减少28%的心力衰竭恶化住院风险。然而，随着其他有效药物和器械治疗的出现，地高辛的使用逐渐减少。既往DIG试验及其他数据库的回顾性分析提示，较高的血清地高辛浓度（SDC >1.2 ng ml^?1）与死亡率增加相关，而较低的SDC则与良好预后相关。尽管指南建议避免SDC过高，但尚无针对低剂量地高辛在当代心力衰竭治疗中疗效的大型随机对照试验。近期Digitoxin to Improve Outcomes in Patients with Advanced Heart Failure (DIGIT-HF) 试验显示低剂量洋地黄毒苷可改善预后，进一步支持了低剂量强心苷的价值。为此，研究人员开展了DECISION试验，旨在探究在当代指南指导的药物治疗背景下，低剂量地高辛对射血分数降低（HFrEF）或轻度降低（HFmrEF）心力衰竭患者的疗效与安全性。该研究成果发表于《Nature Medicine》。

关键技术方法

本研究为DECISION试验，是一项研究者发起的双盲、随机、安慰剂对照试验，在荷兰43个中心开展。共纳入1001例年龄≥18岁、纽约心脏病协会（NYHA）心功能II-IV级、LVEF≤50%且N末端B型利钠肽原（NTproBNP）升高的症状性慢性心力衰竭患者。患者按1:1比例随机分配至低剂量地高辛组或匹配安慰剂组，目标SDC为0.5–0.9 ng ml^?1，起始剂量根据年龄、肾功能等调整。主要结局是全因心力衰竭恶化事件（住院或紧急就诊）和心血管死亡的复合终点。统计分析采用改良意向治疗（mITT）分析，使用Lin Wei Yang Ying (LWYY) 半参数比例率模型分析重复事件，Cox比例风险模型分析首次事件发生时间。此外，还进行了亚组分析和敏感性分析。

研究结果

患者入组与基线特征

从2020年7月3日至2023年12月8日，共1002例患者随机分组，最终1001例纳入主要分析。中位随访36.5个月，两组中位治疗时间均为31.3个月。基线时，两组患者特征及心力衰竭治疗药物均衡可比。平均年龄72岁，28%为女性，29%合并心房颤动，平均LVEF为33%，中位NTproBNP为1404 pg ml^?1，平均估算肾小球滤过率（eGFR）为56 ml min^?11.73 m^?2。超过85%患者使用β受体阻滞剂和肾素-血管紧张素系统阻滞剂，超过70%使用盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂，41%使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。

主要结局

地高辛组500例患者中有131例发生238次主要结局事件，安慰剂组501例患者中有152例发生291次主要结局事件（发生率比0.81，95%CI 0.61–1.07，P=0.133），差异未达到统计学显著性。在11个预设亚组分析中，各亚组间治疗效果无显著差异。

次要结局

心力衰竭恶化事件总数在地高辛组为155次，安慰剂组为203次（发生率比0.76，95%CI 0.54–1.05）。心血管死亡在地高辛组为83例（17%），安慰剂组为88例（18%）（风险比0.93，95%CI 0.69–1.26）。首次心力衰竭恶化事件或心血管死亡的时间分析显示，地高辛组131例（26%）对比安慰剂组152例（30%）（风险比0.83，95%CI 0.65–1.04）。全因死亡和心血管住院及紧急就诊等其他次要结局在两组间亦无显著差异。

亚组分析与安全性

女性（28%）与男性、心房颤动患者（29%）与窦性心律患者、HFmrEF患者（21%）与HFrEF患者之间，地高辛对主要终点的效应均无显著差异。通过剂量调整算法，大多数患者SDC维持在目标范围内（中位SDC 0.6 ng ml^?1）。低剂量地高辛总体耐受性和安全性良好，严重不良事件发生率与安慰剂组相似，未发现增加起搏器植入风险。

讨论与结论

DECISION试验结果显示，在射血分数降低或轻度降低的心力衰竭患者中，在当代指南指导治疗基础上加用低剂量地高辛，并未显著降低全因心力衰竭恶化事件和心血管死亡复合终点的发生率。尽管绝对事件数有所减少，但未达到预设的统计学显著性水平。这可能与研究中较高的停药率（尤其是COVID-19疫情期间）、患者平均年龄较高（72岁）以及同期其他指南推荐药物的优化使用有关。一项仅纳入持续用药患者的敏感性分析显示出更有利的趋势。

该研究提供了低剂量地高辛在女性及心房颤动患者中的安全性数据，未发现既往回顾性分析中提示的性别差异风险。与DIG和DIGIT-HF试验相比，DECISION试验纳入了更多当代背景下的患者，包括LVEF轻度降低者，且证实了低剂量地高辛的安全性。

综上所述，DECISION试验的结果应在现有强心苷类药物证据体系中综合解读。尽管主要终点未达统计学显著性，但低剂量地高辛在当代治疗中显示出良好的安全性特征，且心力衰竭恶化事件有减少趋势。考虑到其易于使用且成本低廉，低剂量地高辛仍可能是射血分数降低或轻度降低心力衰竭患者的一种治疗选择。