microRNA抑制剂CDR132L用于心肌梗死后左心室射血分数降低患者的随机II期试验

《Nature Medicine》：The microRNA inhibitor CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: a randomized phase 2 trial

　　

microRNA-132（miR-132）是不良心脏重构的中枢调节因子。研究人员在一项针对近期心肌梗死（MI）后左心室（LV）收缩功能障碍患者的国际性、随机、双盲、安慰剂对照II期试验（HF-REVERT）中评估了合成反义寡核苷酸miR-132抑制剂CDR132L。在MI后3-14天内，294例患者被随机分配接受CDR132L 5 mg kg?1、CDR132L 10 mg kg?1或安慰剂，作为每4周一次的三次静脉输注，外加指南指导的治疗。总共有280例（245名男性和35名女性）接受了至少一剂研究药物的患者被纳入改良意向治疗（mITT）人群。CDR132L耐受性良好，未发现肝、肾、血液学或心脏毒性信号。主要终点——6个月时左心室收缩末期容积指数（LVESVI）的百分比变化——在所有组均有改善，但在CDR132L组（5 mg kg?1和10 mg kg?1）与安慰剂组之间无显著差异。次要终点，包括LV射血分数（LVEF）、整体纵向应变（GLS）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），在CDR132L组和安慰剂组之间也无统计学显著差异。预设的探索性分析表明，CDR132L治疗可能对基线时存在晚期不良重构的患者有潜在益处，支持进一步评估CDR132L，包括在慢性心力衰竭条件下。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05350969。

该研究针对心肌梗死后左心室不良重构缺乏有效分子靶向治疗的临床难题，旨在评估特异性microRNA抑制剂CDR132L在早期心肌梗死后左心室收缩功能障碍患者中的疗效与安全性。研究人员开展了一项名为HF-REVERT的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验，并将成果发表于《Nature Medicine》。研究共筛选了427例患者，最终将294例近期心肌梗死（MI）后左心室射血分数（LVEF）≤45%且NT-proBNP升高的患者按1:1:1比例随机分配至CDR132L 5 mg kg^?1组、CDR132L 10 mg kg^?1组或安慰剂组，所有患者在接受三次静脉输注（间隔4周）的同时均辅以当代指南指导的药物治疗。研究结果显示，尽管CDR132L表现出良好的安全性和剂量依赖性的靶标结合（血浆miR-132抑制），但在改良意向治疗（mITT）人群中，其主要终点（6个月时左心室收缩末期容积指数（LVESVI）的百分比变化）与安慰剂相比未达到统计学显著性差异。次要终点如LVEF、全球纵向应变（GLS）及NT-proBNP亦未见显著差异。然而，预设的探索性亚组分析提示，对于基线时存在更严重心室重构（如LVESVI或NT-proBNP高于中位数）的患者，CDR132L可能显示出潜在的获益趋势。该研究证实CDR132L在急性心肌梗死后早期应用的安全性，并为后续在慢性心力衰竭等特定人群中的深入研究提供了理论依据。

关键技术方法包括：采用国际多中心随机双盲安慰剂对照试验设计，纳入近期心肌梗死后左心室收缩功能障碍患者；通过中心实验室标准化经胸超声心动图（TTE）评估左心室结构和功能参数（如LVESVI、LVEF）；利用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测血浆中miR-132-3p浓度以评估靶标结合；并应用协方差分析（ANCOVA）及混合效应模型（MMRM）进行统计学处理。

研究结果部分：

1. 1.
   试验人群：研究共入组294例患者，mITT人群为280例。各组间基线人口统计学及临床特征均衡，超过90%患者接受了β受体阻滞剂及肾素-血管紧张素系统抑制剂，79%接受了钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗。
2. 2.
   CDR132L靶标结合：血浆miR-132浓度呈剂量依赖性降低，10 mg kg^?1组降幅最大，且抑制作用从首次输注后持续至12个月，证实了药物的药效学活性。
3. 3.
   主要及次要终点：主要终点（6个月LVESVI百分比变化）在CDR132L 5 mg kg^?1组与安慰剂组的调整后最小二乘均值（LSM）差异为-1.11%（P=0.37），10 mg kg^?1组为-2.14%（P=0.26）。次要终点如LVEF、NT-proBNP及堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分在各组间亦无显著差异。
4. 4.
   亚组分析：在基线LVESVI或NT-proBNP高于中位数的预设亚组中，观察到有利于CDR132L的数值趋势，即在高疾病严重程度患者中，CDR132L显示出更大的LVESVI降低幅度和LVEF提升，但这些交互作用未达到统计学显著性。
5. 5.
   安全性与耐受性：CDR132L耐受性良好，不良事件谱与安慰剂相似。未观察到肝、肾、血液学或心脏毒性信号。严重不良事件发生率在各组间相近，CDR132L组无心血管死亡病例。

讨论与结论部分：

研究人员指出，该II期试验未能达到其主要终点，这可能与研究设计特征有关，包括在心肌梗死极早期入组（此时多数患者尚未发生晚期重构）、背景药物治疗强度极高（如SGLT2抑制剂的高使用率）以及治疗持续时间相对较短（仅3次输注）有关。尽管循环miR-132的抑制证明了靶标结合，但循环生物标志物可能无法完全反映心肌组织的实际药物暴露水平。探索性亚组分析虽提示在高危人群中可能存在获益，但这属于假设生成性质，不能作为疗效的确证证据。综上所述，CDR132L在早期心肌梗死后左心室功能障碍患者中表现出良好的安全性和药代动力学特征，但未显示出显著的结构性心脏获益。这些发现强调了在未来的临床试验中优化患者选择（如针对慢性心力衰竭或晚期重构人群）、延长治疗时长以及评估更持久的靶标抑制的重要性。基于本研究结果，针对慢性心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）及射血分数降低（HFrEF）人群的进一步研究正在进行中。