《NeuroImage》：Disrupted cortical folding and cognitive outcomes in extremely preterm children at mid-childhood
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在妊娠晚期，大脑皮质经历快速的表面扩张和折叠，这些过程被早产所打断，并与后期的认知问题相关。虽然早期已在极早产儿童中观察到非典型的皮质折叠，但目前尚不清楚哪些改变会持续到儿童期中期，以及它们如何与认知相关联。认知结局存在异质性，但尚不清楚存在认知问题的儿童是否
在妊娠晚期，大脑皮质经历快速的表面扩张和折叠，这些过程被早产所打断，并与后期的认知问题相关。虽然早期已在极早产儿童中观察到非典型的皮质折叠，但目前尚不清楚哪些改变会持续到儿童期中期，以及它们如何与认知相关联。认知结局存在异质性，但尚不清楚存在认知问题的儿童是否表现出不同的结构网络水平组织特征。研究人员在10岁时比较了极早产儿童和足月出生儿童的皮质形态测量学指标，检查了它们与12岁时认知能力的关联，并评估了在有无认知问题的极早产儿童之间，结构协方差是否存在差异。研究人员使用经FreeSurfer处理的结构性磁共振成像（MRI）检查了54名极早产（胎龄25±1.0周）和38名足月出生（胎龄40±1.1周）儿童的皮质形态测量学指标，并在12岁时使用韦氏儿童智力量表（WISC）评估了认知能力。研究人员对所有皮质形态测量指标应用了主成分分析（PCA），以检验其与认知结局的关联。极早产儿童表现出广泛的皮质变薄、表面积改变以及区域特异性的脑沟深度差异——在顶叶和眶额区较浅，在扣带回和中央后回较深（β= -1.15 到 1.42；所有 q<0.05）。眶额、颞叶和顶叶皮质的脑回指数（gyrification）较低（β= -0.51 到 -1.07；所有 q<0.05）。10岁时的四个皮质形态主成分（PC4、PC8、PC11 和 PC13）与后期的认知结局相关。存在认知问题的极早产儿童表现出不同的结构协方差和中枢组织模式。这些发现表明，极早产导致了持久的皮质重组，并支持多变量的皮质模式可作为后期认知风险的标志物。
研究解读
背景、问题与研究目的
每年全球约有1340万婴儿早产（妊娠<37周），约占所有活产儿的9.9%。尽管围产期护理的进步提高了极早产（<28周）婴儿的生存率，但长期儿童期发病率并未改变，给个人、家庭和医疗系统带来沉重负担。胎儿大脑发育在妊娠晚期加速，此阶段以突触发生、神经元迁移、环路形成和髓鞘化为特征。对于极早产儿，这一系列发育过程被中断，增加了神经发育不良结局的风险。既往结构MRI研究已报告极早产儿童存在脑发育改变，包括白质异常、髓鞘化延迟以及从足月校正年龄到儿童期全脑和区域脑体积减少。然而，关于皮质形态测量的研究结果在区域和发育阶段上存在不一致，表明需要研究更多反映长期发育改变的皮质组织特征。
皮质曲率、脑回指数和脑沟深度等特征已被证明能够指示脑发育和认知表现。大多数皮质脑回形成和沟裂发生在妊娠晚期，此时大脑从光滑表面转变为类似成人的折叠结构。由于极早产发生在此关键时期，这些过程极易受到干扰。然而，之前的研究主要报告新生儿期或儿童早期的改变，尚不清楚这些改变是否会持续到学龄期，以及它们如何与后期认知能力相关。此外，极早产后的发育结局存在高度异质性，为何有些儿童表现出困难而另一些表现良好，其原因尚不明确。
为填补这些知识空白，本研究旨在：1. 探究10岁时极早产儿童与足月出生同龄儿童在皮质形态测量指标（厚度、表面积、曲率、脑回指数、脑沟深度）上是否存在差异；2. 确定这些特征是否与12岁时的认知结局相关；3. 检查在有无认知问题的极早产儿童之间，10岁时的结构协变模式和脑中枢是否存在差异，并与无认知问题的足月儿童进行比较。认知结局因其是许多神经发育障碍的核心受影响领域，与日常功能相关，且是长期学业结果的强预测因子而被优先考虑。
关键研究方法概述
本研究基于瑞典斯德哥尔摩地区的前瞻性人群队列（EXPRESS研究）。参与者包括2004年至2007年间出生的极早产婴儿（<27周胎龄）以及从瑞典医学出生登记处随机选择的匹配足月对照组。研究在10岁时采集了三维T1加权脑结构MRI图像，并在12岁时使用韦氏儿童智力量表第五版（WISC-V）进行认知评估。使用FreeSurfer软件处理MRI图像，自动计算并提取包括皮质厚度、表面积、平均曲率、脑回指数和脑沟深度在内的多项皮质形态测量指标。统计分析包括使用广义线性回归比较组间差异，应用主成分分析（PCA）降维并识别与认知相关的皮质形态模式，以及通过结构协方差分析和图论方法比较不同认知状态亚组的脑网络组织差异。研究对多重比较进行了校正，并控制了一系列协变量。
研究结果
3.1 参与者特征
最终分析样本包括92名儿童（54名极早产，38名足月出生）。在10岁时，极早产儿童的总脑体积小于足月同龄儿童，并且在12岁时更可能出现认知问题。两组在扫描年龄、母亲教育程度和12岁时的人体测量指标上无差异。
3.2 皮质形态测量学
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皮质厚度和表面积：与足月同龄儿童相比，极早产儿童在多个大脑区域表现出皮质变薄，包括中颞叶、三角部、上颞叶、下顶叶、后扣带回、岛盖部、楔前叶、脑岛、眶部和内嗅皮层。唯一例外是内侧眶额皮质的厚度增加。在表面积方面，极早产儿童的楔前叶和下颞叶区域表面积更大，而梭状回表面积更小。
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皮质曲率：极早产儿童在下、上和中间颞叶区域表现出更高的平均曲率。
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脑回指数：极早产儿童在横颞叶、脑岛、上颞叶、岛盖部、三角部、上顶叶、中颞叶和梭状回等区域的脑回指数较低，但在下颞叶脑回指数较高。
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脑沟深度：极早产儿童在上颞叶、下颞叶、上顶叶、海马旁回和内侧眶额区域的脑沟较浅，但在中颞叶、后扣带回、尾侧前扣带回、峡部扣带回、楔前叶、中央后回和眶部等区域脑沟较深。
3.3 组间主要皮质差异
校正多重比较后，极早产与足月儿童之间多个皮质区域存在差异。基于标准化β估计值的大小，最显著的差异出现在颞叶和扣带回等区域。
3.4 与认知结局相关的皮质指标
在调整协变量后，四个主成分（PC4, PC8, PC11, PC13）与后期认知结局显著相关。PC4与工作记忆和视觉空间技能正相关；PC8与流体智力、工作记忆和处理速度正相关；PC11与处理速度负相关；PC13与语言能力负相关。这表明，结合厚度、表面积、曲率、脑回和脑沟深度的多变量皮质模式比任何单一指标更能有效解释认知结局。
3.5 结构协方差分析
存在认知问题的极早产儿童，与无认知问题的同龄儿童相比，在前-扣带回、前-颞叶以及前-前叶区域对之间表现出反相关（即负相关）。
3.6 脑中枢
图论分析确定了不同组别中不同的脑中枢。存在认知问题的极早产儿童的中枢位于旁中央、眶部、楔前叶和横颞叶区域。无认知问题的极早产儿童的中枢位于额-顶叶和颞叶区域。无认知问题的足月儿童的中枢主要位于后部区域。
3.7 事后分析
与无认知问题的极早产儿童相比，有认知问题的儿童出生胎龄更低、出生体重更轻、使用呼吸机时间更长，并且更可能患有支气管肺发育不良。
3.8 补充分析
出生胎龄与10岁时皮质形态测量指标之间的关联方向与主要基于组别的发现一致。
讨论与结论
研究人员在讨论中指出，极早产与皮质发育的选择性、多维度和网络相关的重塑有关，干扰了儿童期典型的成熟过程。最明显的脆弱性体现在皮质厚度、脑回化和沟裂方面，其中颞叶、扣带回和顶叶区域受影响最大。研究发现，并非单一指标，而是跨皮质指标的多变量模式成为了预测后期认知结局的有力候选生物标志物。存在认知问题的儿童表现出独特的结构协方差模式和改变的网络中枢利用模式，而较低的胎龄、长时间的呼吸机支持和支气管肺发育不良等新生儿因素可能导致了这种异质性。这些发现表明，早产发生在皮质组织的一个关键窗口期，干扰了正常的折叠和连接，对认知功能产生了持久影响。
研究结论总结：极早产与选择性、多维度和网络相关的皮质发育重塑相关，干扰了儿童期的典型成熟，导致了广泛的改变。最大的脆弱性出现在皮质厚度、脑回化和沟裂方面，涉及颞叶、扣带回和顶叶区域。跨皮质指标的多变量模式，而非任何单一指标，成为了预测后期认知结局的有力候选生物标志物。存在认知问题的儿童表现出不同的结构协方差模式和改变的网络中枢利用模式，较低的胎龄、长时间的呼吸机支持和支气管肺发育不良等新生儿因素可能导致了这种异质性。这些发现强调，早产发生在皮质组织的一个关键窗口期，中断了正常的折叠和连接，对认知功能产生了持久影响。
