阿尔茨海默病、路易体痴呆及额颞叶痴呆/原发性进行性失语谱系中的高级扩散磁共振成像纤维束特征 综述：阿尔茨海默病、路易体痴呆及额颞叶痴呆/原发性进行性失语谱系中的高级扩散磁共振成像纤维束特征

《NeuroImage》：Advanced diffusion MRI tract signatures in Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, and the FTD/PPA spectrum

　　

阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)及原发性进行性失语(PPA)是具有重叠临床特征和巨大社会负担的异质性神经退行综合征。其表型多样性，包括非典型AD变体和多种PPA亚型，对早期诊断和疾病监测构成了重大挑战，且缺乏敏感的非侵入性成像生物标志物。扩散磁共振成像(dMRI)已从传统的扩散张量成像(DTI)发展到多壳模型，如神经突定向分散度和密度成像(NODDI)、游离水成像(FWI)和基于纤维束的分析(FBA)，这些技术通过探测神经突组织、细胞外水含量和纤维特异性变性提供了更高的微观结构特异性。在对跨越AD、DLB、FTD和PPA谱系的54项dMRI研究的综述中，研究人员确定了跨技术的趋同微观结构模式以及由高级模型揭示的疾病特异性特征。经典的DTI研究结果显示了与综合征相关的改变，包括AD的海马伞和扣带回、DLB的广泛弥散率增加、FTD的钩束变性以及PPA的弓状束破坏。高级dMRI方法扩展了这些观察结果，揭示了疾病特异性的神经突和游离水改变、与分子影像标志物的关联，以及对临床严重程度、纵向认知衰退和微观结构进展的更高敏感性。在所有综合征和亚型中，基于NODDI和FBA的指标始终优于传统DTI。本综述为在AD、DLB及FTD-PPA谱系中解读高级dMRI标志物提供了综合框架，并强调了其在优化疾病表征和追踪神经退行性进展方面的潜力。

1. 引言

神经退行性疾病是一组以进行性认知、语言和运动功能衰退为特征的综合征，是全球身体和认知残疾的主要原因，影响着约15%的人口，且预计未来二十年负担至少翻倍。AD约占痴呆病例的60%，其次是血管性痴呆(～15%)、混合型痴呆(～10%)、路易体痴呆(DLB; ～10%)、额颞叶痴呆(FTD; ～2%)和帕金森病(PD)痴呆(～2%)，其中FTD是65岁以下人群第二常见的痴呆类型。在这些疾病中，AD、DLB、FTD和原发性进行性失语(PPA)形成了一个紧密相关的临床谱系。尽管这些疾病传统上是根据主要症状分类的，但随着疾病进展，其界限往往变得模糊，这对早期诊断、亚型区分和疾病监测提出了重大挑战。

AD的典型特征是进行性记忆和认知障碍，由相互作用的病理过程驱动，包括淀粉样蛋白沉积、tau蛋白积累、神经炎症和血管调节失调。相比之下，DLB的特征是波动性认知、视幻觉、睡眠行为障碍和帕金森综合征，反映了广泛的α-突触核蛋白病理。然而，DLB和AD之间存在大量的临床病理重叠，许多DLB患者也表现出伴随的淀粉样蛋白和tau病理，这会放大皮质神经退行性变并使临床区分复杂化。PPA包括三种主要的临床变体：非流利/语法缺失型(nfvPPA)、语义型(svPPA)和logopenic型(lvPPA)，每种变体都有独特的语言障碍定义。术语FTD涵盖了具有可变额颞叶受累的行为、执行和语言综合征。除了通常包含svPPA（也称为语义性痴呆）和nfvPPA（常被称为进行性非流利性失语PNFA）外，FTD还包括行为变异型FTD(bvFTD)，其特征是行为和人格的改变。这些综合征共享额颞叶神经退行性变和潜在的蛋白质病变，最常见的是tau和TDP-43，尽管lvPPA常反映AD病理。其他表型如原发性进行性言语失用症(PPAOS)通常也与tau病理相关，进一步突出了该疾病谱的复杂性。随着疾病进展，这些综合征之间的重叠也会增加。这些疾病和网络特异性特征为测试高级dMRI是否能超越标准DTI以捕捉微观结构复杂性和病理相关性创造了天然的实验条件。

除了既定的痴呆综合征外，前驱阶段如主观认知下降(SCD)（包括自我记忆抱怨(SMC)）和轻度认知障碍(MCI)日益被认为是早期生物标志物的关键靶点，因为它们可能在明显的临床衰退之前捕捉到细微的网络水平破坏。此外，几种非典型的AD临床变体，包括后部皮层萎缩(PCA)（以视觉空间和视知觉困难为特征）以及lvPPA，共享晚发性记忆障碍和其他认知缺陷，使其难以与典型AD区分开来。

扩散磁共振成像(dMRI)已成为探测白质微观结构和连通性的强大非侵入性工具。自20世纪90年代引入以来，扩散张量成像(DTI)已广泛应用于神经退行性疾病，并证明了其在AD、DLB、FTD和PPA中对白质变性的敏感性。然而，DTI受限于低生物学特异性和在交叉纤维区域易受假阳性影响，限制了其解析复杂微观结构变化的能力。作为回应，过去十年见证了旨在克服这些局限性的高级dMRI重建模型的发展。这些方法包括神经突定向分散度和密度成像(NODDI)、白质表面分析(SANDI)、游离水成像(FWI)、扩散峰度成像(DKI)和基于纤维束的分析(FBA)。虽然这些方法通常需要多壳采集、更高的b值和更复杂的模型拟合，但它们通过分离组织区室、解析交叉纤维以及提供与神经突密度、定向分散度、细胞外水含量和纤维特异性变性相关的生物学可解释指标，提供了重要的理论优势。鉴于白质破坏在认知、语言和运动衰退中的核心作用，神经退行性研究自然成为这些进展的受益者。

尽管高级dMRI技术应用日益广泛，但其在AD、DLB、FTD和PPA中的应用仍然零散，在实施、指标选择和临床解释方面存在巨大的变异性。现有的综述主要集中在传统DTI或单一高级方法上，没有系统地整合跨扩散模型和神经退行性疾病谱系的研究结果。因此，目前尚不清楚哪些高级dMRI模型提供了独特的临床价值，哪些发现跨技术一致，以及哪些证据仍然不足。本综述通过检查过去15年中高级dMRI方法在AD、DLB、FTD和PPA研究中的应用来解决这些差距。研究人员强调基于证据的纤维束水平研究结果评估，而非纯粹的技术概述。通过综合跨扩散模型和综合征的结果，研究人员确定了趋同和疾病特异性的微观结构特征，强调了模型依赖性差异，并总结了纵向发现和与分子及临床生物标志物的多模态相关性。据研究人员所知，这是第一篇全面比较AD、DLB及FTD-PPA谱系中高级dMRI发现的综述，为将方法学进展转化为具有临床意义的见解提供了框架。

2. 综述结构

研究人员构建了一个比较本综述关注的dMRI模型的汇总表，以及两个系统展示采用模式和临床效用证据的综合表格。表1提供了与临床转化相关的实施维度上的dMRI技术结构化比较。表2、表3按时间顺序呈现了疾病特异性研究清单：AD和DLB研究（表2，由于重叠的病理合并），PPA和FTD研究（表3，由于重叠的综合征和共享的病理合并）。这些表格总结了研究设计、dMRI采集和处理协议以及主要发现。表2、表3之间存在一些诊断重叠，因为lvPPA队列同时出现在PPA研究和非典型AD研究中。请注意，幅度和效应仅在被综述论文的文本中明确报告时才包含在表格中。研究人员未从图表中提取幅度估计值或从表格中推导范围。感兴趣的dMRI模型的详细描述以及图S1（展示了从同一临床数据集导出的每个模型的示例输出）在补充材料中提供。相应的示例采集和处理工作流程如图所示。

表1详细比较了六种dMRI技术：标准DTI、NODDI、SANDI、FWI、DKI和FBA。在方法论上，DTI是基于高斯扩散假设的张量模型，而NODDI是多区室模型，SANDI则假设球形胞体。FWI旨在消除组织信号中的游离水，DKI测量扩散峰度，FBA则考虑交叉纤维进行纤维特异性分析。在采样要求方面，DTI仅需单壳层约30个方向，而NODDI、SANDI、DKI和FBA均需要多壳层采集，其中SANDI要求最高（≥6个壳层，b值≥3000 s/mm²）。临床兼容性方面，DTI极佳，广泛可用；NODDI、FWI、DKI和FBA在先进的3T系统上可行，但SANDI因需要超高b值而临床应用受限。组织特异性上，FBA和SANDI较高，DTI最低。主要局限性方面，DTI无法分离区室且受交叉纤维影响，NODDI有固定的轴向弥散度假设，FWI可能受炎症和水肿影响，DKI对噪声敏感且计算复杂，FBA则对预处理选择高度敏感。主要输出指标方面，DTI输出FA、MD等，NODDI输出ICVF、ODI、IsoVF，FWI输出游离水分数，DKI输出峰度指标，FBA输出纤维密度(FD)、纤维横截面积(FC)及其乘积(FDC)。

表2总结了AD和DLB领域的dMRI研究。在早期研究中，Kantarci等人(2010)使用DTI发现AD患者穹窿和扣带回后部FA降低、MD增加，DLB患者杏仁核MD增加且与视幻觉相关。Nir等人(2013)指出弥散率指标比FA更敏感。Gong等人(2013)结合DTI和DKI发现AD患者顶枕叶白质DR升高、FA降低。针对非典型AD变体，Caso等人(2015)和Madhavan等人(2016)均发现EOAD、lvPPA和PCA在胼胝体、穹窿、扣带回和联合纤维束中存在共同的FA降低和弥散率增加模式，但PCA表现为最广泛的后部受累，lvPPA表现为左侧优势。在高级模型应用方面，Parker等人(2018)使用NODDI发现EOAD患者多个脑区ICVF降低。Wen等人(2019)结合多种模型发现MCI患者海马旁扣带回DR增加最为显著。Bergamino等人(2021)使用FWI发现AD患者穹窿和胼胝体中游离水指数(FW)增加，且经FW校正后的FA变化更局限。针对DLB，Nicastro等人(2020)发现DLB患者PiB阳性亚组表现出更广泛的白质损伤，且小胶质细胞激活标志物PK11195与DTI指标相关。最新的研究如Ahmadi等人(2024)使用FBA发现Aβ阳性MCI患者海马旁扣带回FD和FC降低，且与tau PET信号强相关，表明FBA在检测tau相关白质变性方面优于DTI和FWI。Xu等人(2025)探讨了脉络丛(CP)游离水(IsoVF)与类淋巴系统功能(DTI-ALPS)及AD病理的关系，发现CP IsoVF与tau负荷和突触丢失相关，并能预测认知下降。

表3总结了FTD/PPA领域的dMRI研究。经典DTI研究显示，bvFTD主要表现为双侧额叶和颞叶白质的FA降低和DR增加，涉及钩束(UNC)、前丘脑辐射(ATR)和上纵束(SLF)；svPPA表现为双侧腹侧通路（UNC和ILF）的损伤；nfvPPA表现为左侧背侧语言通路（SLF及其亚成分、弓状束AF）的损伤；而lvPPA则表现为左侧SLF和弓状束的轻度改变。这些微观结构改变通常与特定的语言缺陷相关，如UNC的MD与语义处理能力相关，SLF的FA与言语流畅性相关。纵向研究显示，svPPA在UNC和ILF中的变性会从前部向后部蔓延，而nfvPPA和PPAOS则更多累及运动前区和运动相关通路。在高级模型方面，尽管表格中列出的主要是DTI研究，但文中提到FBA等方法在解析交叉纤维和提供纤维特异性指标上具有理论优势，这对于理解FTD/PPA中复杂的白质网络退化至关重要。

综上所述，本综述通过系统回顾54项研究，构建了AD、DLB、FTD和PPA谱系中高级dMRI标志物的综合框架。结果表明，与传统DTI相比，NODDI、FWI和FBA等技术能提供更丰富的微观结构信息，如神经突密度、游离水含量和纤维特异性变性，这些信息与分子病理、临床严重程度及纵向进展具有更好的相关性。这为未来将这些生物标志物应用于临床诊断、亚型分型和治疗反应监测奠定了基础。