大麻使用障碍患者短期戒断期间脂肪酸酰胺水解酶的正电子发射断层扫描成像：纵向评估

《Neuropsychopharmacology》：PET imaging of FAAH in chronic Cannabis users: longitudinal assessment during short-term abstinence

　　

大麻使用障碍（CUD）中的大麻戒断会增加复发风险，且缺乏有效治疗方法。内源性大麻素酶脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）可能影响大麻使用和戒断，但FAAH水平与戒断症状之间的关系尚不清楚。本研究旨在调查大麻短期戒断期间FAAH水平的变化及其与戒断症状的关系。研究人员使用FAAH特异性探针[11C]CURB的正电子发射断层扫描（PET）测量了全脑感兴趣区的FAAH水平。通过不可逆双组织室模型确定[11C]CURB结合。CUD参与者在隔夜戒断后（T1）和监测的最后一次使用后约3-7天（T2）分别接受一次扫描。从血液样本中测定FAAH多态性（rs324420），并评估情绪、认知、戒断症状和渴求。在完成两次扫描的14名参与者样本中（脱落前N=17），全脑FAAH结合在T1和T2之间增加（n=14；%ΔFAAH=10%；p=0.003），其中腹侧纹状体变化最大（11%，p=0.026）。FAAH的增加（全脑%ΔFAAH）与更长的大麻戒断时间、更严重的基线抑郁程度以及不经思考行动倾向显著相关（p<0.001）。短期大麻戒断与大脑FAAH水平升高相关。这些变化与包括负面情绪和冲动性在内的复发易感性相关特征和症状有关。这些初步发现表明，FAAH可能在短期戒断的神经生物学反应中起关键作用，并可能成为干预治疗的潜在靶点。

研究背景、问题与动机

大麻是全球第三大常用物质（仅次于酒精和烟草），其使用在青少年和年轻成人中尤为普遍。约三分之一的大麻使用者会遇到与其使用相关的困难，约十分之一会发展为大麻使用障碍（Cannabis Use Disorder, CUD），青少年时期首次使用者的风险更高至17%。CUD是大麻使用相关临床转诊的主要原因之一，但目前的治疗选择通常仅限于心理社会干预，尚无获批用于CUD或大麻戒断治疗的药物。大麻戒断症状，如易怒、焦虑、睡眠紊乱、食欲改变和全身不适，会增加减少或停止大麻使用的难度，并增加复发风险，因此，理解大麻戒断的神经生物学机制对于开发有效治疗至关重要。

大麻的主要精神活性成分Δ⁹-四氢大麻酚（THC）主要作用于内源性大麻素系统（Endocannabinoid System, ECS）的CB1和CB2受体。内源性配体如花生四烯乙醇胺（AEA）和2-花生四烯酸甘油（2-AG）在ECS中起关键作用，它们被合成后，被特定酶降解以精确调节信号传导，其中AEA主要由脂肪酸酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase, FAAH）降解。慢性大麻使用与CB1受体脱敏/下调密切相关，这被认为导致了大麻耐受和CUD戒断症状的严重程度。然而，CB1受体调节与FAAH活性及蛋白水平之间的关系尚不清晰。临床前和遗传学研究表明，FAAH活性与大麻相关行为之间存在复杂且看似矛盾的双向关系。一方面，降低的FAAH活性可能与更高的药物使用动机相关；另一方面，FAAH抑制剂在动物模型中显示出减轻戒断症状的潜力。目前，关于慢性THC暴露和戒断对FAAH活性、蛋白表达及内源性大麻素水平影响的研究有限。鉴于FAAH在调节内源性大麻素信号中的核心作用，以及在治疗CUD方面的潜在价值，本研究旨在通过先进的神经影像学技术，纵向探究短期戒断期间大脑FAAH水平的变化及其与临床症状的关联，以填补该领域的知识空白。

研究方法概述

本研究采用正电子发射断层扫描（PET）与FAAH特异性放射性示踪剂[¹¹C]CURB相结合的方法，对患有CUD的参与者进行纵向评估。研究共招募了14名完成全部流程的参与者，入组标准包括符合DSM-5的CUD诊断标准，并排除了其他主要精神疾病或物质使用障碍。研究方法的核心在于两次PET扫描的时间点设置：第一次扫描（T1）在参与者隔夜戒断大麻后进行（约12小时），第二次扫描（T2）在参与者自我报告并监测的最后一次大麻使用后约3-7天进行，这个时间段被选定是因为戒断症状通常在此间达到峰值。在每次扫描期间，研究人员通过动脉血采样获得代谢校正的血浆曲线作为药代动力学分析的输入函数，并利用磁共振成像（MRI）界定大脑感兴趣区（Region of Interest, ROI），包括纹状体、前额叶皮层、海马体等。FAAH的结合水平通过不可逆双组织室模型计算的复合参数λ_k3来表示。除了影像学数据，研究人员还在两个时间点系统地评估了参与者的临床状态，包括通过尿液毒理学检测THC，通过血液样本进行FAAH基因型（rs324420）分型和THC及其代谢物浓度检测，并使用一系列标准化量表评估情绪、焦虑、冲动性、大麻渴求及戒断症状。在认知功能方面，参与者完成了一系列神经心理学测试，评估处理速度、执行功能、言语记忆、反应抑制、工作记忆和决策能力。统计分析采用重复测量方差分析（ANCOVA）、配对样本t检验和多变量线性回归等方法，以探究FAAH水平随戒断时间的变化及其与临床变量之间的关联，并对多重比较进行了校正。

研究结果

外周THC、THC代谢物和次要植物大麻素浓度：在戒断约4天后（T2），参与者血浆中THC及其代谢物11-OH-THC和THCCOOH的浓度相较于T1时显著下降，降幅分别为-42%、-84%和-73%。

情绪、渴求和短期戒断后的戒断症状：在评估的情绪、渴求、戒断和认知测量中，未观察到时间（T1 vs. T2）的显著主效应。仅在自我报告的敌意（POMS分量表）中观察到显著的时间主效应，但T1和T2之间的配对差异不显著。总体而言，戒断对整体情绪、渴求或戒断症状的影响甚微，这可能反映了基线戒断严重程度较低。

短期戒断后大脑FAAH水平的变化：控制FAAH基因型和戒断天数后，重复测量ANCOVA分析显示，在七个感兴趣区中，FAAH结合（[¹¹C]CURB λ_k3）存在显著的时间主效应，表明从T1到T2，FAAH结合水平整体显著增加。此外，存在显著的时间 x ROI x 戒断天数交互作用，其中腹侧纹状体的变化最大，增加了11%。全脑FAAH结合平均增加了约10%，这一变化幅度超过了基于测试-再测数据的预期变异性。

戒断相关FAAH结合变化的关联因素：多变量回归分析表明，全脑FAAH结合的变化（%ΔFAAH）与更长的戒断天数、更严重的基线抑郁程度（通过PHQ-9评估）以及更高的冲动性（特别是UPPS-P量表中的“缺乏预谋”维度，即不经思考行动的倾向）显著相关。FAAH的变化与THC及其代谢物浓度、大麻使用频率、情绪状态变化或认知测试表现无显著关联。与情绪相关的渴求（MCQ因子2）的变化与FAAH增加呈边缘性相关。

讨论与结论

本研究在CUD个体中考察了短期大麻戒断期间FAAH结合的变化及其与情绪、戒断、认知功能和渴求的关系。主要发现是戒断导致大脑多个区域FAAH结合显著增加（约10%），其中腹侧纹状体变化最大。这一增加超出了测试-再测的预期变异性。戒断相关FAAH增加与外周THC代谢物下降相符，但与整体情绪、渴求或戒断症状的即刻变化关联不大，可能反映了戒断症状尚未达峰值。重要的是，FAAH的增加与更长的戒断时间、更高的基线抑郁严重程度以及冲动性特质（如缺乏预谋）显著相关。这些发现与临床前和临床证据一致，表明慢性大麻使用会导致内源性大麻素系统适应。研究人员推测，FAAH的上调可能代表了ECS的一种补偿性稳态反应，旨在戒断早期，随着CB1受体开始重新敏感化，降解可能暂时升高的AEA，以恢复突触稳态。这种上调可能受压力或情感状态的影响，基线抑郁更严重的个体在戒断期间表现出更大的FAAH增加，这与临床前研究中将抑郁样表型和压力暴露与FAAH活性增加联系起来的证据相符。此外，FAAH变化与冲动性和情绪性相关渴求的关联，提示FAAH上调可能通过加剧情绪性渴求而增加具有特定脆弱性特质个体的复发风险。然而，FAAH变化与戒断期间情绪、焦虑或总体戒断严重程度的即刻变化无直接关联，表明FAAH更可能与基线脆弱性因素而非瞬时状态变化相关。这些初步发现扩展了我们对CUD中ECS可塑性的理解，提示FAAH可能是早期戒断恢复过程中的一个动态靶点，且个体在行为和情感上的差异可能调节酶的恢复过程。未来需要更大样本量和更长期随访的研究来阐明这些变化的功能意义及其对治疗开发的影响。

研究结论翻译：短期大麻戒断与大脑FAAH水平升高相关。这些变化与包括负面情绪和冲动性在内的复发易感性相关特征和症状有关。这些初步发现表明，FAAH可能在短期戒断的神经生物学反应中起关键作用，并可能成为干预治疗的潜在靶点。