综述：基于纳米技术的靶向递送激素原疗法，用于治疗肥胖和代谢性疾病

《Obesity Medicine》：Nanotechnology-Enabled Targeted Delivery of Incretin Therapies for the Treatment of Obesity and Metabolic Disorders

　　**摘要**
肥胖是全球范围内一个严重的健康问题，是2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及相关并发症的主要风险因素。基于肠促胰岛素的疗法，尤其是胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）以及针对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）的双重或三重激动剂，已经显著改善了肥胖的代谢调节和治疗效果。然而，这些疗法的临床应用受到酶降解、生物半衰期短、生物利用度低、需频繁给药以及全身性不良反应的限制。本文探讨了肠促胰岛素激素的生理功能、现有基于肠促胰岛素疗法的主要局限性，以及纳米技术如何增强其疗效。文章综述了基于脂质、聚合物、仿生学和响应刺激的纳米载体在提高肽类药物稳定性、调控释放、口服给药、注射给药以及靶向肝脏、脂肪组织和大脑等关键代谢器官方面的优势。所涉及的制剂策略包括聚乙二醇（PEG）和仿生涂层等传统方法，同时也提到了利用人工智能（AI）的新兴策略。总体而言，纳米技术具有提升肠促胰岛素疗法效果的潜力，但在实际应用于医疗之前，仍需进一步研究其安全性、可制造性和临床转化性。

**引言**
肥胖伴随代谢功能障碍成为全球性的健康挑战，据估计超过10亿人患有肥胖症，该疾病与代谢综合征及其他代谢性疾病密切相关（Jin等人，2023；Kurul等人，2025）。肥胖是2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及某些类型癌症的危险因素（Y. Chen等人，2023；Kurul等人，2025；Uti等人，2025）。与体重相关的代谢并发症，如胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和慢性低度炎症会导致生活质量下降和死亡率上升（Uti等人，2025）。通过生活方式干预、药物治疗和减肥手术来对抗肥胖仍然面临维持理想体重和控制代谢紊乱的难题。肠促胰岛素激素在维持血糖稳态、调节能量平衡和调节胰岛素分泌方面发挥着关键作用（Angelini等人，2024；Micha?owska等人，2021；Reed等人，2024）。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）主要通过肠内分泌细胞在营养摄入后分泌，以平衡血糖稳态和控制能量摄入（Angelini等人，2024；Mehta等人，2023；Micha?owska等人，2021）。GLP-1的多种代谢效应包括刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、调节脂质代谢并减轻炎症（Kurul等人，2025）。研究表明，GIP不仅促进胰岛素生成，还在调节脂质代谢过程和身体能量管理中起重要作用（Quiésada-Vázquez等人，2024；Zhang等人，2021）。胰高血糖素通过促进肝脏糖异生和糖原分解来提高血糖水平，尽管最初因其升高血糖的能力而被认识（Kajani等人，2024；Zeigerer等人，2021）。新的药物治疗方法结合了GLP-1和GIP的疗效，采用双重或三重激动剂组合来最大化代谢控制和体重管理效果。目前仍在进行研究以确定肠促胰岛素药物对肥胖治疗效果的影响。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）以及针对GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的双重或三重激动剂在治疗伴有代谢问题的肥胖病例中显示出显著成效（Del Prato等人，2022；Forst等人，2024；Newsome & Ambery，2023）。尽管具有临床优势，基于肠促胰岛素的疗法仍存在寿命短、经皮下给药后快速被DPP-4降解、生物利用度低以及恶心和呕吐等副作用等问题（Psaltis等人，2025；Saini等人，2023）。因此，需要开发新的治疗方法来增强肠促胰岛素药物的稳定性和生物利用度，并实现靶向给药，纳米技术为基础的药物递送系统为此提供了可行的解决方案。

**纳米技术在医学中的应用**
纳米技术在解决现有药物递送挑战方面展现了巨大潜力（Haleem等人，2023；Kurul等人，2025；Puri等人，2024）。本文重点关注用于增强GLP-1受体激动剂、GIP激动剂、胰高血糖素激动剂及双重/三重肠促胰岛素共激动剂等治疗的纳米技术。讨论了这些纳米载体在稳定肠促胰岛素、控制释放、器官靶向和治疗效果方面的应用前景。当提到纳米技术的广泛概念时，仅限于可能适用于肠促胰岛素递送的设计思路，尤其是处于临床前研究阶段的方案。近年来，环境友好型材料的兴起推动了生物合成纳米颗粒、金属有机框架和纳米机器人作为特定药物递送工具的发展。这些技术的安全性至关重要，研究人员正在评估其生物相互作用以减少潜在风险。然而，肠促胰岛素仿制品的临床应用仍受稳定性、生物利用度和患者依从性问题的限制（Bendicho-Lavilla等人，2022）。下一代肠促胰岛素仿制品的发展有望通过改善药代动力学和靶向递送、提高患者便利性来克服现有障碍。纳米技术正在革新肠促胰岛素疗法（如GLP-1受体激动剂）的递送和疗效。

**关键术语解释**
- **胰高血糖素样肽-1（GLP-1）**：由肠L细胞在营养刺激下分泌的激素，参与血糖稳态、胰岛素分泌和食欲调节（Holst，2022；Kurul等人，2025）。
- **基于肠促胰岛素的疗法**：以GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）为基础治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖（Kurul等人，2025；Mehta等人，2023）。
- **纳米颗粒药物递送系统**：包括脂质基纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、用于控制释放的聚合物纳米颗粒，以及新型的肽连接和混合纳米颗粒（L. Xu等人，2022）。
- **纳米医学**：在肥胖及相关代谢疾病治疗中展现出巨大潜力，但面临安全性和监管挑战（本节详细分析）。

**作者贡献声明**
Okechukwu Paul-Chima Ugwu：负责写作、审稿与编辑、验证、概念构建。
Celestine O. Ogbu：负责写作、审稿与编辑、可视化、验证、概念构建。
Samuel Ali Agada：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、验证、概念构建。
Inalegwu Bawa：负责写作、审稿与编辑、验证、监督、概念构建。
Esther Ugo Alum：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、验证、软件应用、概念构建。

**参考文献**
Clemente-Suárez等人，2023；de等人，2022；kapoor等人，2023；Mann等人，2024；Mima等人，2023；Uti等人，2025；Wang等人，2024；Yao等人，2020；Zhang等人，2021；Zhang等人，2021。

**数据说明**
本综述未生成新数据。

**致谢**
图中使用的图形由BioRender创建（Basajja，2026）。作者感谢乌干达坎帕拉国际大学提供的BioRender机构订阅支持，这对本研究中的图形制作至关重要。