aging血细胞生成过程中多克隆竞争的演变 开放获取

《Cancer Discovery》：The evolution of polyclonal competition in aging hematopoiesis Open Access

　　

摘要

克隆造血（CH）——即血液中遗传变异的扩增——是体细胞进化的一个典型例子。尽管它通常先于恶性肿瘤的发生，但这一过程的许多方面仍不清楚。我们提出了一个多克隆竞争的模型，其中具有选择性优势的克隆不断出现并相互竞争，这一模型能够解释人类生命过程中观察到的克隆造血动态。我们通过变异轨迹或造血干细胞（HSC）的遗传异质性来量化克隆扩增的适应度分布和发生率。这两种方法的推断结果一致。每年大约有三个适应度较高的克隆进入HSC池，但很少有克隆的频率能超过1.5%。最适合的克隆主要在生命的后期出现，这符合多步骤进化过程。DNMT3A变异主要集中在单次突变的克隆中，而TET2、ASXL1、JAK2、SF3B1和SRSF2则主要出现在多次突变的克隆中。这些发现表明，血液系统恶性肿瘤的前体在转化之前就可以被识别出来，这可能有助于制定早期干预策略。