图神经网络能够预测酮合酶的底物特异性

《Scientific Reports》：Graph neural networks can predict ketosynthase substrate specificity

　　

摘要

模块化聚酮合成酶是一类生物合成机制，负责生产多种多样的天然产物，包括重要的药物。该系统的模块化结构具有内在的可重新排列性；然而，对这些途径进行改造以产生新的聚酮化合物时，往往会导致产量下降或整个途径完全停止。此类问题的一个原因是酮合成酶（KS），作为生物合成模块的重要组成部分，具备对先前步骤产生的底物进行“校对”并排除异常化学结构的能力。在这里，我们利用基于KS AlphaFold结构训练的图神经网络（GNN）来研究这种校对现象，以预测校对发生的时间并探讨如何减轻其影响。我们的GNN模型能够正确识别十种β-碳还原状态组合中的六种（准确率81–92%）。聚酮底物上的α-甲基化状态也能部分地通过KS结构进行预测（准确率79%）。为了验证GNN作为辅助工具在减轻校对过程中的作用，我们进行了一项概念验证实验，结果表明GNN模型可以预测酮合成酶在接受非天然底物时的有利突变。同时，我们还对酰基转移酶结构域进行了初步研究，发现了可能与底物特异性相关的新区域。