综述：细胞外囊泡作为肝细胞癌免疫治疗中的信号枢纽与靶向平台

《Pharmacological Research》：Extracellular vesicles as signal hubs and targeted platforms in hepatocellular carcinoma immunotherapy

　　

免疫治疗已改变肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）的治疗格局，但其疗效常受限于免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）。本文在系统概述当前免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗、双特异性抗体、治疗性疫苗及细胞因子等免疫治疗策略的基础上，明确细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）是介导上述多种疗法耐药的关键细胞间信号枢纽。本综述阐明了EVs在HCC免疫治疗中的双重作用，将其定义为免疫逃逸的核心介质与可工程化的靶向治疗平台。研究人员首先综合阐述了EVs如何通过转运免疫检查点蛋白、免疫抑制效应蛋白、调控性非编码RNA及代谢物至受体免疫细胞与基质细胞，进而构建冗余且自我强化的抑制网络，以此协调免疫抑制信号通路；这些通路可诱导T细胞耗竭、M2型巨噬细胞极化及免疫抑制细胞群扩增，共同形成治疗抵抗性微环境。随后，研究人员系统探讨了两大类治疗策略：一是直接靶向内源性致病性EVs，从源头阻断免疫抑制信号传导；二是将EVs改造为模块化平台，用于递送核酸、作为细胞因子2.0平台、充当无细胞疫苗或保护溶瘤病毒。此外，本文强调了EVs基液体活检的新兴价值，其携带的货物可反映TME的动态变化并预测免疫治疗应答。综上，本综述指出一种范式转变：理解与调控EV介导的信号传导是克服耐药的核心，而将EV基诊断与工程化EV治疗相结合，将为HCC的精准个性化免疫治疗开辟道路。

1. 引言

肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，是全球重大健康挑战，因确诊多为晚期且复发率高，成为癌症相关死亡的主要原因之一。虽然包括多激酶抑制剂联合免疫治疗在内的系统疗法改善了晚期HCC的治疗前景，但患者获益有限且存在异质性，因此亟需更有效的治疗策略。免疫治疗已成为HCC治疗的基石，旨在重新激活宿主抗肿瘤免疫，其中靶向程序性死亡-1（Programmed Death-1，PD-1）/程序性死亡配体1（Programmed Death Ligand 1，PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）轴的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）已取得显著进展，尤其与抗血管生成药物联用时确立了晚期HCC的一线标准治疗地位，但仍有大量患者出现原发或获得性耐药。这种治疗瓶颈主要归因于HCC高度免疫抑制的TME，其由基质细胞、异常血管及抑制性免疫细胞通过复杂的细胞通讯与信号网络共同削弱抗肿瘤免疫，且这一局限不仅限于ICIs，也存在于过继性细胞治疗（Adoptive Cell Therapy，ACT）、治疗性疫苗等其他疗法中，后者的疗效常被 hostile TME、细胞浸润差及功能快速耗竭所阻碍。在此背景下，细胞外囊泡（EVs）成为癌症研究的前沿焦点，这类纳米级膜结合囊泡由几乎所有细胞分泌，在细胞间通讯中发挥关键作用。在HCC中，肿瘤来源EVs是免疫抑制TME的关键构建者，可作为免疫抑制的移动单元，将PD-L1、转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）、白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）等免疫抑制细胞因子及调控性非编码RNA等生物活性货物转移至受体免疫细胞，直接诱导T细胞凋亡、促进调节性T细胞扩增、抑制自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞毒性，并将巨噬细胞极化为促肿瘤表型，从而协调全面的免疫逃逸状态。矛盾的是，EVs介导疾病的特性同时也使其成为极具潜力的治疗工具，其固有的生物相容性、循环稳定性及靶向递送能力可被用于治疗开发，通过基因、化学及生物材料修饰等手段，可将EVs从病理信号载体改造为精准靶向的治疗干预平台，例如作为细胞因子2.0平台实现局部免疫激活、作为无细胞疫苗介导抗原呈递，或作为精准引导载体递送分子载荷以重编程TME及其信号景观，增强ACT疗效。本综述将通过信号转导与靶向治疗的整合视角，批判性审视EVs在HCC免疫治疗中的双重属性：首先系统概述当前HCC免疫治疗策略及限制其疗效的共同屏障，随后全面分析EVs协调免疫抑制信号网络的机制，从阻断EV生物发生与货物分选、拦截EV介导的信号转导、抑制应激诱导的免疫抑制回路、逆转EV驱动的免疫代谢屏障四个相互关联的干预层面展开；接着探讨如何利用EVs的上述特性进行治疗获益，按功能应用分类解析工程化EV平台，涵盖核酸递送、免疫刺激平台、无细胞疫苗、TME穿透增强剂及溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）载体等方向；最后讨论EV基液体活检的预测价值，并展望将EV基信号调控与靶向策略整合到下一代HCC精准免疫治疗中的未来挑战与转化前景。尽管本综述聚焦HCC，但也讨论了其他实体瘤中已验证的先驱性工程策略与信号机制作为概念证明，以体现EV基平台的更广泛潜力，但鉴于不同癌症类型TME存在异质性，这些发现直接应用于HCC仍需进一步验证。

2. HCC免疫治疗的演变格局

免疫治疗彻底改变了HCC的治疗模式，旨在利用并放大机体自身免疫系统对抗癌症，本节系统概述主要免疫治疗策略，阐明其作用机制、临床进展及固有挑战，为理解EVs如何解决持久治疗障碍奠定基础。

2.1 免疫检查点抑制剂

ICIs是通过阻断免疫细胞上的抑制性受体或其配体以恢复抗肿瘤免疫的单克隆抗体，HCC中的主要靶点包括PD-1/PD-L1与CTLA-4轴。标志性临床试验已确立基于ICI的联合方案（尤其是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）作为晚期HCC的一线标准，纳武利尤单抗与伊匹木单抗等药物也在后线治疗中显示出活性。尽管取得上述进展，原发与获得性耐药仍是主要局限，其机制包括替代性检查点（如LAG-3、TIGIT）上调、髓系来源的抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells，MDSCs）与调节性T细胞（Regulatory T Cells，Tregs）等免疫抑制细胞招募，以及TME内的适应性改变。

2.2 过继性细胞治疗

ACT是指通过分离、体外扩增和/或基因修饰患者自身免疫细胞后回输以靶向肿瘤的治疗方式。非工程化方法如细胞因子诱导的杀伤（Cytokine-Induced Killer，CIK）细胞治疗已在HCC辅助治疗中显示出改善生存的效果；工程化策略包括靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）的嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）-T细胞，在早期试验中显示出持久缓解的潜力，此外还有T细胞受体（T Cell Receptor，TCR）工程化T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocyte，TIL）疗法等在研。然而所有ACT策略在HCC中的疗效均受限于免疫抑制性TME，其会损害细胞浸润并促进回输效应细胞的快速功能耗竭。

2.3 双特异性抗体

当代靶向免疫调节检查点的双特异性抗体（Bispecific Antibodies，BsAbs）已发展为多种设计范式：双重阻断抑制性信号；共刺激激活与检查点拮抗配对；或同时靶向检查点与肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAA）或微环境因素（如TGF-β），从而实现同步靶向免疫与肿瘤组分的双轴干预。其中一种重要形式是直接交联细胞毒性T细胞与肿瘤细胞以启动裂解，例如卡度尼利单抗联合仑伐替尼可改善晚期HCC患者的总生存期（Overall Survival，OS）与无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS），而靶向GPC3/CD47的BsAbs可协同增强T细胞与巨噬细胞介导的肿瘤清除。BsAbs的临床开发面临合理靶点选择、管理细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）等全身性炎症毒性，以及确保所募集免疫细胞在免疫抑制性TME中保持功能的挑战，尽管数十种BsAbs在临床前模型中显示出强效抗肿瘤活性，但因设计复杂性、剂量不当或毒性等问题，许多候选药物在人体试验中失败。

2.4 治疗性疫苗

治疗性癌症疫苗旨在通过向患者免疫系统递送TAAs以启动或放大特异性抗肿瘤免疫反应，激活T细胞，在HCC中已探索多种策略：肽疫苗利用定义的肿瘤抗原表位，如甲胎蛋白来源的GV1001疫苗；树突状细胞（Dendritic Cell，DC）疫苗通过分离患者来源DCs，体外加载AFP或GPC3等肿瘤抗原后回输；病毒载体疫苗则利用工程化病毒递送肿瘤抗原基因，这些疫苗在临床试验中已显示出诱导抗原特异性T细胞反应的潜力，但有效性可能受限于对病毒载体的预存免疫及潜在全身毒性。尽管上述进展已证明可产生可测量的免疫反应，但治疗性疫苗在已确诊HCC中的临床转化效果普遍有限，主要障碍包括富含肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）的重度免疫抑制TME会抑制疫苗引发的免疫力，以及持续存在的筛选最优高免疫原性肿瘤特异性抗原以有效打破免疫耐受的挑战，因此克服这种耐受并实现临床疗效可能需要共递送主动抵消抑制通路并重新激活TME内抗原呈递细胞的信号。

2.5 细胞因子

细胞因子是介导免疫细胞通讯与激活的关键可溶性信号蛋白，IL-2、IL-12、干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）等促炎细胞因子在抗肿瘤免疫中发挥核心作用，其协同效应归因于CD27⁺CD8⁺T细胞显著浸润、葡萄糖富集的免疫抑制微环境重编程，以及通过转录上调CD27恢复CD8⁺T细胞毒性，这为HCC中该联合策略提供了机制依据。然而重组细胞因子的临床应用严重受限于其药代动力学特性与毒性特征，为解决这些局限，当前研究聚焦于联合策略、局部递送系统及工程化改造，包括开发细胞因子前药、融合蛋白及纳米颗粒递送系统，以改善这类强效但难以控制的免疫治疗药物的稳定性、靶向性及治疗指数，这种机制潜力与临床效用之间的巨大差距，凸显了开发能够在肿瘤部位实现细胞因子信号精准时空控制的新型递送平台的迫切需求。

2.6 HCC免疫治疗的共同屏障

尽管上述HCC免疫治疗策略的机制各异，但它们都面临源于TME的一组共同障碍：首先，TME由调节性细胞（Tregs、MDSCs、M2巨噬细胞）与可溶性因子（TGF-β、IL-10）驱动，建立强大的免疫抑制信号网络，主动削弱效应细胞功能；其次，致密细胞外基质与异常血管等物理屏障限制治疗性免疫细胞在肿瘤内的浸润与分布；第三，TME内持续的抗原暴露与代谢应激驱动浸润T细胞与NK细胞的功能耗竭，表现为多种抑制性受体上调。克服这些共同屏障需要能够同时调控细胞间信号、重塑TME结构并重启效应细胞活性的策略，正如后续章节所述，EVs已成为调控上述所有过程的关键调节因子，既作为免疫抑制信号的传播者，又可作为靶向治疗干预的多功能平台。

3. EVs在HCC免疫治疗中的调控作用

尽管免疫治疗拓展了HCC的治疗选择，但其疗效普遍受限于免疫抑制性TME，EVs正成为该领域的关键角色，在作为预测性生物标志物与治疗载体方面均显示出显著的临床潜力。其循环稳定性高、天然组织趋向性、低免疫原性及跨越生物屏障的能力，使其具备理想的临床转化优势。目前EV基液体活检正在验证用于HCC复发的早期检测与免疫治疗应答的实时监测，在敏感性与特异性上优于甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）等传统生物标志物；同时工程化EV平台在临床前模型中显示出增强的治疗效力，可实现肝组织靶向药物递送与免疫抑制微环境的强效重编程，同时将全身毒性降至最低。图示展示了EVs在HCC微环境中介导肿瘤细胞、肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells，HSCs）与免疫细胞间双向通讯的作用，并总结了其作为免疫治疗应答预测生物标志物的潜力；前文图3概述了HCC当前应用的主要免疫治疗方式，而相关图示则转向调控这些疗法效力的EV中心通讯网络，凸显了EVs作为耐药介质与可工程化治疗平台的双重角色。后续章节将全面分析EVs在HCC免疫治疗中的双重作用，既探讨其作为耐药介质的功能，也解析其作为工程化解决方案以应对当前治疗手段局限性的潜力。尽管本综述聚焦HCC，但其他实体瘤中已验证的部分先驱性工程策略与信号机制也作为概念证明被讨论，以体现EV基平台的更广泛潜力，但鉴于不同癌症类型TME存在异质性，这些发现直接应用于HCC仍需进一步验证，应谨慎解读。

3.1 EVs作为超细胞信号转导分子：定义与HCC免疫中的双重角色

EVs是由几乎所有细胞在生理与病理条件下主动分泌的异质性膜结合纳米颗粒，最初在1980年代被发现时被误认为是细胞碎片，自2000年代初以来才被确认为关键的超细胞信号转导分子，携带反映亲本细胞状态的蛋白质、核酸、脂质及代谢物等多样货物。根据生物发生与大小，EVs大致分为三类：外泌体（50-150 nm），起源于内体途径，通过多泡体的形成产生；微囊泡（Microvesicles，MVs，100-1000 nm），由质膜向外出芽与裂变产生；凋亡小体（1-5 μm），在程序性细胞死亡期间释放。由于EV亚型存在显著异质性与重叠特征，本综述将使用通用术语“EVs”，同时承认免疫治疗相关研究多聚焦于外泌体与小型微囊泡组分。EVs在HCC中的功能具有深刻的二元性，在促进与抑制抗肿瘤免疫中发挥矛盾却关键的作用。一方面，肿瘤来源EVs是免疫抑制TME的强大构建者，例如TAM来源外泌体可携带长链非编码RNA lncMMPA，转移至HCC细胞后作为miR-548s的竞争内源性RNA（Competitive Endogenous RNA，ceRNA），通过去抑制乙醛脱氢酶1家族成员A3（Aldehyde Dehydrogenase 1 Family Member A3，ALDH1A3）驱动糖酵解重编程，增强肿瘤细胞增殖与化疗耐药。另一方面，EVs也具备刺激抗肿瘤免疫的显著能力，肿瘤来源外泌体（Tumor-Derived Exosomes，TEXs）天然富含TAAs，被DC等抗原呈递细胞摄取后可促进交叉呈递，激活CD4⁺与CD8⁺T细胞并抑制肿瘤生长，这一固有特性已被用于临床前模型与临床试验，将TEXs作为肿瘤抗原来源以引发强效抗肿瘤T细胞反应。这种内在二元性使EVs不仅是HCC细胞间信号网络的核心调节因子，也是可工程化的靶向治疗干预平台，其在HCC免疫中的双重角色催生了两类概念不同且具有广泛适用性的治疗策略：直接靶向内源性致病性EVs以阻断免疫抑制信号，以及将EVs改造为模块化递送平台以增强抗肿瘤免疫，这些策略可产生不局限于特定免疫治疗模式的普适性免疫增强效应，从而为重塑肿瘤免疫微环境提供多功能手段。

3.2 直接靶向或抑制致病性EVs

正如Cheng等人近期综述所述，HCC微环境中的EVs深刻影响肿瘤进展与免疫逃逸，凸显了其作为治疗靶点与生物标志物的双重重要性。后续小节系统阐述直接靶向或抑制这些致病性EVs的策略，按干预层面分类：阻断生物发生与货物分选、拦截信号转导、抑制应激诱导的免疫抑制网络、逆转免疫代谢屏障。需注意本节讨论的策略主要来自临床前研究，针对HCC的直接EV靶向方法的临床验证仍是未来研究的重要方向。

3.2.1 阻断内源性免疫抑制货物的生物发生与分选

原发与获得性耐药仍是重大临床挑战，常由TME内的动态适应所驱动，而免疫抑制EVs的生物发生与货物分选是介导免疫抑制与治疗耐药的关键机制，PD-L1、非编码RNA及其他免疫抑制分子被包装并分泌至EVs的过程受到特定细胞机器的严格调控，因此阻断这些内源性免疫抑制货物的生物发生与分选是从源头拦截EV驱动耐药的有力策略。高尔基体膜蛋白1（Golgi Membrane Protein 1，GOLM1）是免疫抑制微环境的关键驱动因子，其通过PD-L1/PD-1轴协调双重调控信号机制，作为PD-L1生物发生与分选的关键调节因子：一条分支中，GOLM1通过COP9信号体亚基5（CSN5）介导的去泛素化在HCC细胞内稳定PD-L1，直接促进免疫逃逸；另一条分支中，其在反面高尔基体网络中作为货物衔接子，通过抑制Rab27b表达促进PD-L1分选进入外泌体，推动PD-L1富集外泌体的形成与分泌。阻断GOLM1可抑制PD-L1富集外泌体的包装与分泌，从而防止其被TAMs内化——否则会上调巨噬细胞PD-L1并通过减少IFN-γ、穿孔素等效应分子分泌损害CD8⁺T细胞功能。治疗上，使用唑来膦酸（Zoledronic Acid，ZA）靶向PD-L1⁺TAMs（GOLM1介导PD-L1分选的下游效应）联合抗PD-L1治疗，在GOLM1高表达的HCC模型中实现了更优的肿瘤生长抑制，验证了靶向EV货物分选的价值。除蛋白质货物外，非编码RNA主动分选进入EVs也是HCC免疫抑制调控的关键层面：HCC细胞来源外泌体miR-17-5p被递送至NK细胞，通过RUNX1轴降低NKG2D表达，直接削弱NK细胞毒性；外泌体miR-452-5p通过靶向TIMP3促进M2巨噬细胞极化，miR-21-5p则通过靶向RhoB驱动M2极化；在环状RNA（circRNA）与长链非编码RNA（lncRNA）层面，多种免疫抑制非编码RNA被主动包装入EVs，例如HCC来源外泌体circCCAR1被CD8⁺T细胞摄取后促进PD-1稳定性与T细胞功能障碍，circGSE1通过miR-324-5p/TGFBR1/Smad3通路诱导Treg扩增，circUHRF1通过miR-449c-5p/TIM-3轴抑制NK细胞分泌IFN-γ与TNF-α；EV传递的lncRNA PART1、HEIH与HMMR-AS1则被分选以驱动TAM向M2表型极化。这些多样例证表明，免疫抑制非编码RNA主动分选进入EVs是HCC中的普遍机制，因此靶向调控这种分选的上游机器具有重要治疗前景。同样，阻断EV生物发生与货物分选的其他关键调控轴可干扰EV介导的耐药，抑制IRE1α（内质网应激驱动EV生物发生的中介）、铜螯合或活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）清除可干扰免疫抑制货物包装入EVs；具体而言，HSC来源EVs中的circWDR25/miR-4474-3p/ALOX15轴调控促进PD-L1与CTLA-4表达的货物分选，通过工程化EV平台递送抗circWDR25寡核苷酸或ALOX15抑制剂可阻断该分选过程以克服ICI耐药。除宿主编码调节因子外，病毒病原体（如乙型肝炎病毒，Hepatitis B Virus，HBV）可劫持EV货物分选机制，将病毒成分包装入外泌体，HBV感染HCC患者来源外泌体携带免疫抑制货物如TGF-β诱导的lncRNA HDAC2-AS2，递送至CD8⁺T细胞后通过靶向周期蛋白依赖性激酶9（Cyclin-Dependent Kinase 9，CDK9）抑制其细胞毒性功能，这凸显了拦截病毒元件包装入EVs是拆解HBV相关HCC免疫逃逸分子基础的关键干预点，综上，阻断内源性免疫抑制货物生物发生与分选入EVs是拆解肿瘤免疫逃逸的关键策略。

3.2.2 拦截EV介导的信号转导与细胞间通讯

EVs释放后，接触受体细胞即可触发免疫重塑。研究表明PD-L1富集的HCC来源外泌体（TEXs）被TAMs内化后，可导致巨噬细胞表面PD-L1显著上调，其水平常超过肿瘤细胞本身的PD-L1表达，这种外泌体介导的信号将巨噬细胞重编程为强效免疫抑制状态，进而损害CD8⁺T细胞功能，表现为PD-1与TIM-3表达增加，同时IFN-γ与颗粒酶B生成减少。中和EV表面的CD73（腺苷生成的关键酶）或CTLA-4可直接拆解肿瘤周围的免疫学屏障。HCC来源EVs携带的多种免疫抑制蛋白货物直接塑造免疫抑制信号，例如外泌体赖氨酰氧化酶样4（Lysyl Oxidase-Like 4，LOXL4）被巨噬细胞摄取后激活STAT1以驱动PD-L1表达；外泌体高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1，HMGB1）通过TLR2/4-MAPK通路诱导TIM-1⁺Breg细胞扩增，后者分泌IL-10抑制CD8⁺T细胞；外泌体14-3-3ζ使初始T细胞分化偏向Tregs并抑制肿瘤浸润淋巴细胞功能；外泌体丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2，PKM2）重编程代谢以加速单核细胞向巨噬细胞分化，强化免疫抑制TME。这些免疫抑制EV货物的多样性凸显了治疗挑战：阻断单一通路可能不足以完全恢复抗肿瘤免疫，这推动了双靶向策略的发展，其中BsAbs已成为极具前景的一类免疫治疗药物。BsAbs旨在桥接肿瘤细胞与免疫效应细胞，从而引导针对癌症的细胞毒性活性，在HCC中，GPC3已成为高表达的TAA与BsAb治疗的理想靶点，如GPC3/CD3双特异性T细胞衔接器在临床前模型中显示出强效抗肿瘤活性，但BsAbs在HCC等实体瘤中的疗效常受限于免疫抑制TME，而肿瘤来源EVs会显著加剧这一过程。在肿瘤来源EV携带的免疫抑制通路中，CD73-腺苷轴是尤为强效的机制，肿瘤来源EVs高度富集CD73，该胞外酶催化生成免疫抑制性腺苷，值得注意的是EV携带的CD73活性极强，仅0.75 μg HCC来源EVs的腺苷生成活性就相当于400,000个肿瘤细胞的活性，在肿瘤与转移灶中形成弥漫的腺苷云；这些CD73⁺EVs被巨噬细胞或T细胞摄取后，通过A2A/A2B受体通路抑制CD8⁺T细胞增殖、IFN-γ分泌与细胞毒性，同时促进T细胞凋亡，而传统CD73阻断抗体如奥雷鲁单抗仅能抑制约35%的这种EV相关酶活性，凸显了开发更有效策略的必要性。为应对这一挑战，研究人员构建了名为CD73×EpCAM的新型BsAb，可同时靶向EpCAM（在HCC细胞及其来源EVs上高表达）与CD73，该BsAb可实现约75%的EV-CD73活性抑制，选择性阻断这一腺苷来源并完全逆转EV介导的T细胞抑制；功能实验显示CD73×EpCAM恢复了T细胞聚集、增殖及对EpCAM⁺靶细胞的细胞毒性，显著优于单克隆抗体奥雷鲁单抗，T细胞细胞毒性与IFN-γ生成被强力恢复。尽管该研究使用的是肺癌来源EVs，但成功逆转EV-CD73介导的免疫抑制凸显了其在CD73富集的HCC TME中的潜在适用性，但仍需在HCC模型中直接验证。综上，这些例证表明，中和PD-L1与CD73等EV表面效应子是拆解EV介导信号转导层面免疫抑制的可行策略。

3.2.3 抑制应激诱导的EV介导免疫抑制网络

治疗诱导的应激（如索拉非尼治疗或缺氧）可通过冗余信号轴进一步增强EV介导的免疫抑制。其中一个轴涉及内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）应激：索拉非尼触发的ER应激通过IRE1α-XBP1轴增强miR-23a-3p包装入外泌体，该miRNA进入巨噬细胞后下调PTEN，激活PI3K/AKT/mTOR/STAT3级联反应并诱导PD-L1表达