S Sirius Scheimpflug–Placido角膜断层扫描在圆锥角膜及亚临床圆锥角膜中的诊断价值

《Photodiagnosis and Photodynamic Therapy》：Diagnostic Value of Sirius Scheimpflug–Placido Corneal Tomography in Keratoconus and Subclinical Keratoconus

　　阿里·达尔 | 塞文奇·阿尔祖·波斯塔吉 | 塔利普·阿基科尔 | 布尼亚明·库特卢克萨曼
穆斯塔法·凯末尔大学，眼科系，哈塔伊，土耳其

**摘要**
**目的**：确定使用Sirius+ Scheimpflug–Placido断层扫描系统获得的角膜前部和后部参数在检测临床圆锥角膜（KCN）和亚临床圆锥角膜（sKCN）时的诊断准确性和最佳阈值。

**方法**：在本横断面研究中，根据临床和断层扫描结果对112只眼睛（40只KCN、32只sKCN和40只健康对照组）进行了分类。使用Sirius+系统在标准化条件下进行了角膜断层扫描。评估的参数包括前后对称指数（SIf、SIb）、前后圆锥角膜顶点值（KVf、KVb）和最小角膜厚度（THKmin）。通过接收者操作特征（ROC）曲线分析评估诊断性能，包括曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异性以及最佳截断值。

**结果**：THKmin从对照组逐渐减小到sKCN和KCN（分别为528.08 ± 36.26 μm、479.30 ± 32.55 μm和455.75 ± 37.76 μm；p ≤ 0.001）。相反，SIf和SIb值在各组间显著增加（SIf：0.21 ± 0.36 D、1.19 ± 0.82 D、3.86 ± 3.09 D；SIb：0.05 ± 0.07 D、0.37 ± 0.39 D、1.01 ± 0.65 D；所有p ≤ 0.001）。同样，KVf和KVb值也呈逐步增加趋势，其中KVb在KCN组中升高明显（p < 0.001）。在区分sKCN和对照组方面，SIb显示出最高的诊断性能（AUC = 0.934），在截断值>0.11 D时敏感性为90.0%，特异性为85.0%。

**结论**：来自Sirius+断层扫描的后部角膜参数，特别是SIb和KVb，在检测临床和亚临床圆锥角膜方面表现出更好的诊断性能。基于后表面的多参数分析可能有助于早期发现，并应纳入常规断层扫描评估中。

**1. 引言**
圆锥角膜（KCN）是一种进行性角膜扩张疾病，其特征是中央变薄、变陡和不规则散光，如果不治疗会导致显著的视力丧失[1]。该疾病的患病率存在显著地理差异，例如在伊朗农村人口中为每10万人中有4,000例，在美国为每10万人中有150例，在韩国为每10万人中有37.4例，在挪威为每10万人中有192.1例[2]、[3]、[4]、[5]。该疾病通常在生命的第二和第三十年发展，并可能持续到第四十年，之后趋于稳定[1,6]。尽管遗传倾向、氧化应激和炎症标志物与其发病机制有关，但环境因素（包括揉眼、特应性和睡眠呼吸暂停）也是其进展的触发因素[7]、[8]、[9]。在早期阶段，患者可能无症状且视力保持正常；然而，在未经治疗的情况下，眼镜等干预措施的效果显著降低[10]。
亚临床圆锥角膜（sKCN）是指在裂隙灯检查中没有可检测到的异常，但在地形图或断层扫描中有可疑发现的角膜，最常见于临床确诊的KCN患者? 对侧眼[11]。识别sKCN对于预测扩张风险至关重要，特别是在进行屈光手术的候选人中[12]。虽然可以通过裂隙灯生物显微镜识别出晚期临床KCN，但在早期阶段（如1期KCN）的检测可能具有挑战性，需要丰富的临床经验[12]。已经研究了几种用于检测角膜扩张的诊断方法，包括使用高频超声波或光学相干断层扫描（OCT）进行上皮厚度绘制，以及使用Corvis ST等设备进行角膜生物力学评估[6]。然而，角膜地形图和断层扫描系统被认为是诊断角膜扩张的金标准。传统的Placido盘地形图仅限于分析从前角膜表面反射的环状图案；而利用Scheimpflug成像技术的断层扫描系统——一种通过旋转狭缝光束照明捕捉角膜横截面图像的光学诊断方法——可以同时评估前部和后部角膜表面[13]。文献表明，扩张过程的初始信号通常是后角膜隆起的增加[14]。全球共识报告将异常后角膜隆起、异常角膜厚度分布和局部变薄作为主要诊断标准[10]。尽管拉比诺维茨（Rabinowitz）[15]和哈谢米（Hashemi）[16]等研究人员强调了各种指数（如KISA%、IVA）的诊断能力，但仍需要多参数评估和可靠的截断值来有效区分亚临床病例和正常眼[17]。
本研究的主要目的是评估Sirius+ Scheimpflug-Placido断层扫描系统提供的多参数指数（包括角膜厚度和地形图数据）在区分临床和亚临床KCN方面的诊断效果。此外，本研究旨在通过确定区分健康角膜和临床KCN以及疑似亚临床病例的最佳截断值，为现有文献做出贡献。

**2. 方法**
这项回顾性病例对照研究包括2024年1月至2024年12月期间因视力模糊或屈光不正前来眼科就诊的患者，使用Sirius+角膜断层扫描系统（CSO，佛罗伦萨，意大利）进行了评估。该研究符合赫尔辛基宣言的原则，并获得了当地机构审查委员会的批准（批准号：02/44）。为了避免眼睛间的相关性偏差，仅将每位参与者的双眼中的一只眼睛纳入分析。根据临床检查和角膜断层扫描结果，将眼睛分为三组：KCN、sKCN和健康对照组。
KCN组由根据Krumeich分类法诊断为1期KCN的眼睛组成[18]。这些眼睛显示与局部角膜变陡和角膜变薄一致的断层特征，在某些情况下，裂隙灯生物显微镜检查发现了Vogt纹或Fleischer环等特征性临床迹象。
sKCN组由单侧临床KCN患者的对侧眼组成。这些眼睛虽然不符合KCN的临床和断层扫描诊断标准，但显示出提示早期扩张变化的可疑断层特征[19]。裂隙灯检查未观察到明确的KCN临床迹象；然而，角膜形态并未完全正常。
健康对照组由有屈光不正、裂隙灯生物显微镜检查结果正常且无KCN或角膜扩张临床或断层证据的个体组成。为标准化起见，仅包括每位对照组的右眼。所有组别分类均基于全面的眼科检查和Sirius+ Scheimpflug–Placido角膜断层扫描结果。排除有眼部手术史、角膜瘢痕、青光眼、活动性眼部感染、眼部创伤或任何可能影响角膜结构的眼部或系统性疾病的患者。此外，为了消除隐形眼镜佩戴对角膜测量的潜在影响，软性隐形眼镜使用者被要求在成像前至少7天停止佩戴隐形眼镜，硬性透气性隐形眼镜使用者则需停止佩戴至少21天。
所有角膜断层扫描均由经验丰富的技术人员使用Sirius+角膜断层扫描系统进行，该系统结合了Scheimpflug成像和Placido盘技术，并遵循标准化的采集协议。仅包括设备评估为“高质量”的扫描，且角膜覆盖率至少为95%的数据。从设备的自动分析报告中获得以下参数：前表面对称指数（SIf）、后表面对称指数（SIb）、前圆锥角膜顶点值（KVf）、后圆锥角膜顶点值（KVb）和最小角膜厚度（THKmin）。

**3. 统计分析**
所有统计分析均使用SPSS软件（IBM SPSS Statistics for Windows，版本26.0，IBM公司，纽约州阿蒙克）进行。使用Shapiro–Wilk检验评估连续变量的正态性。对于正态分布的变量，使用单因素方差分析（ANOVA）进行组间比较；对于非正态分布的变量，使用Kruskal–Wallis检验。
通过接收者操作特征（ROC）曲线分析评估所研究参数在区分KCN和sKCN方面的诊断性能。计算曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异性值，并使用Youden指数确定最佳截断值。p值小于0.05被视为统计显著。

**4. 结果**
共有112名参与者的112只眼睛被纳入研究，其中KCN组40只眼睛，sKCN组32只眼睛，健康对照组40只眼睛。研究人群的人口统计和临床特征总结见表1。
**表1. 各研究组之间的比较**
| 参数 | 对照组（n=40） | 怀疑组（n=32） | 圆锥角膜组（n=40） | p值 |
|--------------|-----------|------------|--------------|------------|
| 年龄（岁）* | 26.14 ± 5.83 | 25.50 ± 4.85 | 26.71 ± 5.64 | 0.90 |
| 性别（男/女） | 22 / 18 | 17 / 15 | 23 / 17 | 0.95 |
| 球面屈光不正（D） | -2.66 ± 2.62 | -2.71 ± 1.54 | -2.71 ± 2.31 | 0.99 |
| 柱面屈光不正（D） | -1.35 ± 0.94 | -1.14 ± 0.89 | -2.96 ± 1.71 | < 0.001 |
| 连续变量以平均值±标准差表示；分类变量以计数表示。组间比较使用单因素方差分析（ANOVA）进行；事后成对比较使用Bonferroni校正。p值<0.05视为统计显著。D表示屈光度。上标字母表示事后比较：a对照组和怀疑组之间无统计学差异（p=0.492）；b圆锥角膜组与对照组（p=0.0004）和怀疑组（p=0.001）之间存在显著差异。年龄（p=0.903）或性别分布（p=0.953）在各组间无统计学差异，表明各组在人口统计学上具有可比性。这些结果表明，与年龄和性别相关的潜在混杂效应被最小化，从而允许更可靠地比较各组的断层参数。球面屈光值在各组间无统计学差异（p=0.995）；相比之下，柱面屈光值在各组间存在显著差异（p<0.001）。事后分析显示，临床KCN组的柱面屈光值显著高于健康对照组（p=0.0004）和sKCN组（p=0.001）。然而，健康对照组和sKCN组之间的柱面屈光值无统计学差异（p=0.492）。
表2显示了各研究组之间多参数Sirius+角膜断层扫描指数的比较。全局比较显示，在THKmin、SIf - SIb和KVf - KVb方面，对照组、sKCN组和临床KCN组之间存在统计学差异（所有p<0.001）。

**表2. 各研究组之间的Sirius+角膜断层扫描参数比较**
| 参数 | 对照组（n=40） | 怀疑组（n=32） | 圆锥角膜组（n=40） | p值 |
|--------------|-----------|------------|--------------|------------|
| THKmin（μm） | 528.08 ± 36.26 | 479.30 ± 32.55 | 455.75 ± 37.76 | < 0.001 |
| SIf（D） | 0.21 ± 0.36 | 1.19 ± 0.82 | 3.86 ± 3.09 | < 0.001 |
| SIb（D） | 0.05 ± 0.07 | 0.37 ± 0.39 | 1.01 ± 0.65 | < 0.001 |
| KVf（μm） | 4.15 ± 1.41 | 7.00 ± 3.06 | 27.89 ± 18.36 | < 0.001 |
| KVb（μm） | 9.59 ± 2.71 | 15.60 ± 10.59 | 55.39 ± 31.34 | < 0.001 |尽管对照组和sKCN组之间的差异较为微小，但仍然具有统计学意义（p = 0.045），而临床KCN组的数值则显著高于其他两组（p < 0.001）。全局比较使用了Kruskal–Wallis检验，成对比较使用了Mann–Whitney U检验，其中p1表示对照组与疑似患者之间的比较，p2表示对照组与圆锥角膜患者之间的比较，p3表示疑似患者与圆锥角膜患者之间的比较。表3展示了评估Sirius+断层扫描参数在检测KCN和sKCN方面的诊断性能的ROC分析结果。所有评估的参数在区分临床KCN和健康对照组时的AUC值均超过了0.90，表明具有较高的诊断准确性。其中，KVb（AUC = 0.983）和SIb（AUC = 0.978）表现出最高的辨别能力（图2）。

表3. Sirius角膜断层扫描参数在诊断亚临床和临床圆锥角膜中的接收者操作特征（ROC）分析

| 比较参数 | AUC (95% CI) | 截止值 | 敏感性(%) | 特异性(%) |
|---------|-----------|---------|----------|
| 正常 vs 亚临床圆锥角膜 | SIb | 0.934 (0.865–0.982) | > 0.11 D | 90.0 | 85.0 |
| SIf | 0.866 (0.779–0.941) | > 0.96 D | 60.0 | 100.0 |
| THKmin | 0.839 (0.745–0.915) | < 478 μm | 70.0 | 92.5 |
| KVf | 0.829 (0.731–0.906) | > 5.00 μm | 90.0 | 70.0 |
| KVb | 0.708 (0.593–0.812) | > 15.00 μm | 60.0 | 95.0 |
| 正常 vs 临床圆锥角膜 | KVb | 0.983 (0.945–0.999) | > 16.80 μm | 90.0 | 97.5 |
| SIb | 0.978 (0.936–0.998) | > 0.24 D | 92.5 | 100.0 |
| KVf | 0.954 (0.901–0.987) | > 8.10 μm | 87.5 | 100.0 |
| SIf | 0.953 (0.899–0.986) | > 1.20 D | 85.0 | 100.0 |
| THKmin | 0.920 (0.852–0.969) | < 499 μm | 90.0 | 82.5 |

注：AUC代表曲线下面积；括号中的数值表示95%置信区间；THKmin表示最小角膜厚度；SIf表示前表面对称指数；SIb表示后表面对称指数；KVf表示前圆锥角膜顶点值；KVb表示后圆锥角膜顶点值；D表示屈光度；μm表示微米。

虽然KVb在区分正常与亚临床圆锥角膜时的AUC为0.708具有统计学意义，但其低于通常认为是具有临床意义的0.75的阈值，因此应谨慎解读。

在区分sKCN和正常对照组时，SIb显示出最高的诊断能力，其AUC为0.934。在最佳截止值>0.11 D时，SIb的敏感性为90.0%，特异性为85.0%。THKmin在截止值<478 μm时对检测亚临床疾病的敏感性为70.0%。相比之下，包括KVf（AUC = 0.829）和SIf（AUC = 0.866）在内的前表面参数的诊断性能低于后表面参数（图1）。

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图1. Sirius角膜断层扫描参数在区分临床圆锥角膜和正常对照组中的接收者操作特征（ROC）曲线。后圆锥角膜顶点值（KVb）和后表面对称指数（SIb）显示出最高的诊断准确性。每条曲线上的实心圆代表通过Youden指数确定的最优截止点，对应表3中报告的敏感性和特异性值。

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图2. Sirius角膜断层扫描参数在区分亚临床圆锥角膜和正常对照组中的接收者操作特征（ROC）曲线。后表面对称指数（SIb）在所有评估的参数中显示出最高的诊断性能。每条曲线上的实心圆代表通过Youden指数确定的最优截止点，对应表3中报告的敏感性和特异性值。

4. 讨论

在本研究中，评估了来自Sirius+ Scheimpflug–Placido断层扫描系统的多参数指数在检测KCN和sKCN方面的诊断性能。我们的发现表明，后角膜表面参数在识别早期扩张变化方面具有更高的敏感性。结果显示，尽管断层扫描参数在区分临床KCN和健康眼睛方面具有较高的诊断准确性，但在亚临床阶段的辨别能力主要取决于后角膜几何形态的改变，特别是SIb的增加。这些发现支持了这样的观点：KCN的结构变化可能更早、更明显地发生在后角膜表面而不是前表面。这是首次使用Sirius断层扫描评估sKCN中SIb截止值的研究。

先前的研究已经明确强调了后角膜表面在早期检测KCN中的关键作用。Tomidokoro和Rao报告了疑似KCN的眼睛中后角膜隆起的增加，并认为这可能是扩张变化的最早迹象[20,21]。然而，de Sanctis等人表明，尽管后角膜隆起在区分临床KCN方面有效，但在亚临床病例中的诊断敏感性较低[22]。这一发现表明，仅凭隆起测量可能不足以始终检测到早期扩张变化。随着Scheimpflug–Placido成像技术的进步，除了评估隆起之外，还评估角膜对称性和形态不规则性的多参数指数提高了诊断敏感性。在我们的研究中，SIb在区分sKCN和健康眼睛方面表现出最高的诊断性能，表明通过基于对称性的分析可以更敏感地检测到后角膜表面的早期结构变化。

这些发现也与之前使用Sirius结合Placido–Scheimpflug系统的研究结果一致。Gharieb等人报告说，后角膜隆起参数和KCN综合指数显示出最高的诊断准确性，某些参数的AUC值可达0.999[23]。同样，在我们的研究中，SIb和KVb在区分临床和亚临床KCN方面表现出最高的诊断性能。这一观察进一步支持了后角膜表面改变比前表面改变更早且更为明显的观点，强调了后表面分析在早期检测KCN中的关键作用。

目前尚未就sKCN的定义和分类达成普遍共识。诸如亚临床、疑似、不对称和初期KCN等术语经常被互换使用，各研究之间的纳入标准差异很大[24][25][26]。为了减少这种异质性，本研究中的sKCN组被定义为那些临床确诊为KCN的患者的一只非病变眼（图3）。选择这种模型是因为单侧圆锥角膜患者的一只非病变眼通常被认为是扩张疾病的最早阶段，即使在临床表现出现之前也是如此。已知大约50%的这些“外观正常”的非病变眼在初次诊断后的15年内会发展为临床KCN，其中最高风险发生在初次诊断后的前5到6年内[27]。因此，每6个月进行一次密切监测至关重要，并且这些眼睛严格禁止进行角膜屈光手术，因为术后扩张的风险很高。当发现病情进展时，光化学角膜胶原交联（CXL）——使用核黄素作为光敏剂和紫外A光——仍然是阻止疾病进展的主要干预措施[28]。此外，真正的终生单侧KCN非常罕见，发生率低于5%[29]，这强调了识别亚临床标志的临床必要性。通过关注这一群体，我们的研究评估了即使在没有明显症状的情况下也能检测到结构风险的参数。这在屈光手术筛查中尤为重要[30]。

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图3. 来自一名亚临床圆锥角膜（sKCN）患者的典型Sirius+ Scheimpflug–Placido角膜断层扫描图像（CSO，佛罗伦萨，意大利），该患者是单侧临床圆锥角膜患者的临床正常非病变眼。（A）切向前曲率图显示相对对称的模式，没有局部变陡。（B）角膜厚度（pachymetry）图显示最小角膜厚度（THKmin）为490 μm，分布略微不对称。（C）前表面隆起图显示值在临界范围内。（D）后表面隆起图显示轻微的后角膜隆起，反映了早期的后表面变化。圆锥角膜筛查总结面板（右侧）显示，尽管大多数参数仍在正常范围内，但后表面对称指数（SIb = 0.46 D）被标记为异常（红色框），总体分类为“边界线：检查参数”。

最近的研究越来越多地强调了多参数筛查方法在检测sKCN方面的重要性。Wallace等人[31]报告称，单个断层扫描参数可能不足以识别有扩张风险的眼睛，即使角膜成像看起来正常，并强调了组合指数的更高诊断敏感性。我们的发现与此观察结果一致，表明来自Sirius+系统的SIb在区分疑似眼和健康对照组方面提供了最高的诊断性能。同样，Kandel等人[32]显示，在sKCN中后角膜不对称性和高阶像差参数显著增加，而传统的角膜曲率测量方法则敏感性较低。与这些发现一致，我们的结果表明，即使在THKmin尚未达到临界降低水平的情况下，后表面参数（特别是SIb和KVb）也表现出更高的辨别能力。这些发现表明，仅靠角膜厚度评估可能不足以早期检测sKCN，并进一步支持了多参数断层扫描分析在识别早期扩张变化方面的临床价值。

最近在人工智能（AI）和机器学习方面的进展显示出在提升基于Scheimpflug–Placido的角膜断层扫描检测sKCN的诊断准确性方面的巨大潜力[33]。多项研究表明，基于多参数断层扫描数据（包括前表面和后表面指数、角膜厚度图以及隆起数据）训练的AI模型可以实现对个别参数或传统基于阈值的方法更高的诊断性能[33][34][35]。这些模型可能在识别低于标准临床检测阈值的细微结构变化方面特别有价值。未来的研究将AI驱动的分析与Sirius+等Scheimpflug–Placido断层扫描系统结合使用，可能会进一步改进sKCN的早期检测，并降低屈光手术筛查中的误分类风险。

本研究存在几个局限性。首先，回顾性设计和相对有限的样本量可能会引入潜在的选择偏差，从而限制结果的普遍性。此外，尽管ROC分析显示了单个参数的诊断性能，但未进行多变量回归分析。未来包含基于回归模型的更大样本量的研究可能有助于识别独立预测因子并进一步提高诊断准确性。此外，sKCN组由单侧临床KCN患者的一只非病变眼组成。尽管这种方法在文献中很常见，但目前尚无关于sKCN定义的普遍接受的共识。最后，未评估其他诊断方法，如角膜生物力学评估和上皮层厚度映射，这可能限制了对早期扩张变化的全面分析。未来需要进行更大样本量和多模态成像技术相结合的前瞻性研究，以验证和扩展这些发现。

总之，来自Sirius+ Scheimpflug–Placido断层扫描系统的多参数指数在区分临床KCN和sKCN方面表现出高诊断性能。特别是后角膜表面参数在检测早期扩张变化方面显示出比前表面和角膜厚度测量更高的辨别能力。其中，SIb是识别sKCN最敏感的参数。因此，将基于后表面的指数（如SIb）纳入常规断层扫描评估中，可能有助于更早和可靠地检测sKCN。

缩写列表：
KCN：圆锥角膜
sKCN：亚临床圆锥角膜
THKmin：最小角膜厚度
SIf：前表面对称指数
SIb：后表面对称指数
KVf：前圆锥角膜顶点
KVb：后圆锥角膜顶点
ROC：接收者操作特征
AUC：接收者操作特征曲线下面积
CI：置信区间
D：屈光度
μm：微米
SPSS：社会科学统计软件包

伦理审批和参与同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了F?rat大学医学院伦理委员会的批准（批准编号：02/44）。由于研究的回顾性质，伦理委员会免除了知情同意的要求。

出版同意
不适用。

数据和材料的可用性
本研究使用和分析的数据集可根据合理请求从相应作者处获取。

资金
作者未为此项工作获得特定资金。

作者贡献
AD：概念化、数据收集、手稿撰写、研究设计、监督、手稿修订
SAP：数据收集和分析
TA：数据获取
BK：数据解释、统计分析、手稿修订、最终审查和批准

CRedi
作者贡献声明
Ali Dal：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、方法学、概念化
Sevin? Arzu Postac?：可视化、监督、调查、资金获取、形式分析
Talip Akikol：资源、调查、资金获取
Bünyamin Kutluksaman：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学