在前岛叶皮层进行神经刺激能够同时减轻慢性神经性疼痛患者的感官过敏反应及情感障碍

《Physiology & Behavior》：Anterior insular cortex neurostimulation concurrently reduces sensory hypersensitivity and affective/emotional disturbances in chronic neuropathic pain

　　**Renata Moreira Acunha | Priscila Medeiros | Hélio Rubens Machado | Louren?o Sbragia | Norberto Cysne Coimbra | Sabatino Maione | Renato Leonardo de Freitas**

**多用户神经电生理学中心，圣保罗大学里贝朗普雷图医学院神经科学与行为科学系（FMRP-USP）**
地址：巴西圣保罗州里贝朗普雷图市Bandeirantes大道3900号

**摘要**
**背景与目的**
慢性神经性疼痛（NP）常伴有类似焦虑和抑郁的行为，这些行为会损害患者的功能。岛叶皮层在疼痛处理和内感受调节中起着核心作用，其中前岛叶皮层（AIC）在整合感觉输入与情绪和行为反应方面至关重要。然而，直接调节AIC活动是否能够同时控制感觉过敏和与疼痛相关的情绪行为尚不明确。本研究探讨了电刺激AIC（eAIC）对慢性NP及其相关情绪障碍的影响。

**方法**
雄性Wistar大鼠接受坐骨神经的慢性压迫损伤（CCI）以诱导NP，或进行假手术。手术后21天，一组大鼠通过立体定向植入的电极接受单次低频深脑刺激（20 μA，100 Hz，15秒）的电刺激。随后使用已建立的行为范式评估机械性和寒冷性过敏反应以及类似焦虑和抑郁的行为。

**结果**
电刺激AIC显著减轻了CCI大鼠的机械性和寒冷性过敏反应。同时，eAIC减少了类似焦虑和抑郁的行为，且未改变其整体运动活动。这些效果仅在神经病变大鼠中观察到，在假手术对照组中未发现。

**结论**
这些发现表明AIC活动能调节慢性NP中的感觉过敏和与疼痛相关的情绪行为。通过展示痛觉和情绪维度的同步调节，本研究为AIC作为连接疼痛处理与情绪行为的关键皮层节点提供了生理学证据，强调了其在整合性神经调节策略中的重要性。

**引言**
慢性神经性疼痛（NP）不仅因其感觉表现而具有临床和实验上的挑战性，还因其对情绪和动机状态的深远影响而值得关注。除了痛觉过敏外，NP常伴有类似焦虑和抑郁的行为，这些行为显著降低了生活质量并恶化治疗效果[40,42]。尽管在感觉功能障碍的表征方面取得了显著进展，但现有模型仍难以解释持续的痛觉输入如何与情绪障碍紧密耦合，这限制了能够解决慢性疼痛多维性质干预措施的发展。越来越多的证据表明，这一限制至少部分源于对周围机制和基于反射的测量方法的过度关注，而对参与情绪和动机处理的皮层网络的关注相对较少。神经影像学和临床前研究表明，慢性疼痛和情绪障碍涉及重叠的神经回路，包括前额叶皮层（PFC）、前扣带回皮层（Cg1）、杏仁核、海马体和岛叶皮层（IC），支持疼痛和情绪障碍并非独立现象的观点[28,38；Malvestio等人，2021；[35]。在这些回路中，岛叶皮层被视为整合感觉、内感受和情绪信息的关键枢纽。值得注意的是，岛叶皮层的功能并非均匀分布，而是沿前后轴组织。后岛叶皮层（PIC）主要参与疼痛的感觉辨别方面，接收直接来自脊髓丘脑的输入，并参与疼痛强度和定位的感知[14,17,18,35]。相比之下，前岛叶皮层（AIC）更紧密地关联于内感受意识、情绪评估和动机状态，将身体信号与行为和情绪反应整合在一起[11,15,43]。虽然关于岛叶皮层功能的大部分概念框架来自人类神经影像学研究，但应认识到啮齿类动物的岛叶皮层在细胞结构和连接性方面存在差异。在啮齿类动物中，岛叶皮层分为无颗粒区、颗粒缺乏区和颗粒区域，这些区域与人类描述的前后功能分区并不完全对应。尽管如此，啮齿类动物的颗粒缺乏区/前岛叶皮层与边缘系统、丘脑和前额叶区域有很强的连接性，支持其在整合感觉、内感受和情绪信息中的作用[11,15,19,32,45]。因此，在推断人类研究结果时需谨慎，但临床前证据支持啮齿类前岛叶皮层作为调节疼痛相关情绪和行为的关键节点的功能重要性[32,47,48]。实验和临床观察进一步支持了这种功能分离：涉及AIC的损伤或断开可以降低对痛觉刺激的情绪反应，同时保持感觉识别能力，突显了其在疼痛情绪维度中的作用[6]。此外，调控AIC活动已被证明能影响动物模型和人类研究中的焦虑和抑郁相关行为以及情绪调节[9,21,32,39,46]。针对PIC的临床前神经调节研究表明，电刺激具有显著的抗过敏效应，在某些情况下还能改善神经病变疼痛模型中的情绪行为[31,35]。这提出了一个关键且未解决的问题：直接调节AIC是否可以通过同时影响痛觉过敏和与慢性NP相关的情绪共病来产生更广泛、更综合的效果。

**方法**
使用来自圣保罗大学里贝朗普雷图校区中央动物设施的雄性Wistar大鼠（N=288只，初始体重约100克，约40日龄）。这些大鼠被饲养在圣保罗大学里贝朗普雷图医学院外科和解剖学系的动物房中，处于12/12小时的光照/黑暗周期下，温度和湿度控制在22±2°C和55%之间，可自由获取水和食物。

**组织学分析**
CCI或假手术大鼠的AIC部位（刺激组和非刺激组）的组织学结果分别见图2。

**Von Frey测试（机械性过敏阈值）**
为了研究AIC在CCI诱导的慢性周围神经病变中的作用，对操作侧后肢的对侧AIC施加20 μA的刺激，持续15秒，然后记录有和没有慢性神经病变的动物的机械性过敏反应。根据Von Frey测试，eAIC在第21天减少了动物的机械性过敏反应。

**讨论**
本研究表明，对前岛叶皮层（AIC）的局部神经刺激可同时调节慢性神经性疼痛，减轻感觉过敏和与疼痛相关的情绪行为。这些发现超出了反射性痛觉反应的抑制范围，强调了前岛叶调节对疼痛慢性化和功能损害中涉及的情绪和动机领域的影响。

**结论**
本研究表明，对前岛叶皮层的局部神经刺激可以调节慢性神经性疼痛中的感觉过敏和与疼痛相关的情绪行为。通过同时减轻机械性和寒冷性过敏反应以及类似焦虑和抑郁的行为，这些发现将AIC确定为连接痛觉和情绪维度的关键皮层接口。这些结果支持了一个基于网络的疼痛生理学框架。

**资助**
本研究得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP）（研究资助2013/12916-0和多用户设备资助2014/11869-0）和国家科学技术研究与发展委员会（CNPq）（427397/2018-9）的支持。这些资助机构未参与研究设计、数据收集、数据分析、报告撰写或论文发表决定。

**伦理批准**
实验遵循FMRP-USP批准的动物实验伦理委员会制定的伦理准则（流程：1029/2021）。所有实验程序均符合ARRIVE指南（动物研究：体内实验报告）和巴西国家动物实验控制委员会（CONCEA）制定的伦理原则。

**人工智能声明**
作者声明在数据撰写、分析、解释或展示过程中未使用任何生成式人工智能工具。

**数据与材料可用性**
本研究使用和/或分析的数据集可向相应作者索取。

**作者贡献**
Renata Moreira Acunha：方法学、形式分析、数据管理、初稿撰写；
Priscila Medeiros：方法学、形式分析；
Hélio Rubens Machado：写作、审稿与编辑；
Louren?o Sbragia：写作、审稿与编辑；
Norberto Cysne Coimbra：写作、审稿与编辑；
Sabatino Maione：写作、审稿与编辑；
Renato Leonardo de Freitas：概念化、写作、审稿与编辑、监督、项目管理和资金申请。

**未引用的参考文献**
[1,3,4,7,8,10,13,16,23, [25], [26], [27], 30,33,37,41,44]

**作者贡献声明**
Renata Moreira Acunha：写作 – 初稿、研究、形式分析、数据管理；
Priscila Medeiros：写作 – 初稿、方法学、形式分析；
Hélio Rubens Machado：写作 – 审稿与编辑；
Louren?o Sbragia：写作 – 审稿与编辑；
Norberto Cysne Coimbra：写作 – 审稿与编辑；
Sabatino Maione：写作 – 审稿与编辑；
Renato Leonardo de Freitas：写作 – 审稿与编辑、监督、项目管理和资金申请。

**利益冲突声明**
作者声明与本研究中所述的工作无利益冲突。

**致谢**
作者感谢Daoud Hibrahim Elias-Filho、Paulo Castilho和Maria Rossatto的技术支持。