大型靶区宫颈癌的双等中心MR引导放疗的临床应用：剂量学与工作流程分析

《Practical Radiation Oncology》：Clinical Implementation of Dual-Isocenter MR-Guided Radiotherapy for Large-Target Cervical Cancer: A Dosimetric and Workflow Analysis

　　韩一凡|王聪|王洵|孙松|王若正|王志武|尹勇|李振江
中国北方科技大学临床医学院，唐山，063001

**摘要**
**目的**
本研究旨在探讨在磁共振直线加速器（MR-Linac）引导下进行双等中心放疗对晚期宫颈癌患者的可行性。

**方法**
2022年9月至2024年12月期间，共纳入24名接受Elekta 1.5 T MR-Linac治疗的宫颈癌患者。根据肿瘤的头尾长度，将这些患者分为单等中心（SI）放疗组和双等中心（DI）放疗组。分析了放疗后的毒性（评估至2025年2月）、剂量学数据以及放疗时间。

**结果**
在24名患者中（中位年龄：59岁；范围：35–78岁），10名接受SI放疗，14名接受DI放疗。主要发现如下：
(1) 使用CTCAE v5.0标准，系统性评估皮肤、胃肠道、泌尿系统、体能状态和妇科相关毒性后，两组之间没有统计学上的显著差异（P > 0.05）。
(2) 两组患者的剂量学数据均得到呈现。
(3) SI放疗的平均治疗时间为1337秒（约22分钟），而DI放疗的平均治疗时间为2481秒（约41分钟）。

**结论**
本研究建立了DI放疗的工作流程，并通过比较两种方法的毒性特征证明了其可行性。此外，宫颈癌患者的剂量学数据和平均治疗时间为使用Unity MR-Linac系统进行MR引导放疗（MRgRT）提供了临床依据。

**引言**
宫颈癌仍然是中国最常见的妇科恶性肿瘤，并对全球健康构成重大负担。对于晚期患者，治疗方案通常包括放疗，有时会结合系统性治疗，具体取决于肿瘤的扩散范围。放疗已成为宫颈癌治疗的基石，在控制局部病灶和提高总体生存率方面显示出疗效。近期，磁共振引导的适应性放疗（MRgART）技术的发展使得能够根据每日解剖变化实现实时、高精度的治疗调整。通过结合MRI的优质软组织对比度和在线自适应规划，MRgART能够根据肿瘤退缩和分次治疗中的器官运动进行个性化剂量调整，特别是在膀胱、直肠和阴道等部位。这种自适应能力在宫颈癌治疗中尤为重要，因为靶区的形态和风险器官（OAR）的位置在治疗过程中经常发生变化。尽管针对妇科癌症的MRgRT临床数据仍有限，但新兴证据支持其潜在益处。例如，Ding等人最近证明了MRI引导的在线适应性放疗在宫颈癌治疗中的可行性，并量化了分次治疗中运动对剂量的影响。Kerkhof等人的早期研究也强调了基于MRI的软组织配准在管理分次治疗运动中的优势。

**尽管如此，目前的磁共振直线加速器（MR-Linac）系统（如Elekta Unity）的最大治疗场直径有限（22厘米），实际上限制了纵向靶区的覆盖范围，通常不超过20厘米。临床调查显示，超过60%的宫颈癌患者的肿瘤长度超过了这一解剖学阈值，导致他们无法接受Unity平台上的MRgART治疗。为了解决这一问题，双等中心（DI）放疗方案应运而生。2021年，Saglam Yucel等人证明了DI优化可以扩展使用高清多叶准直器（MLC）系统治疗的头颈部癌症的头尾治疗范围。Placidi等人首次在脾肿大患者中实施了DI引导的放疗（MRgRT），验证了其可行性和剂量学准确性。在此基础上，Chuter等人为Unity系统开发了专门的DI放疗框架，表明在保持治疗计划质量的同时，可以保持自适应工作流程。

**本研究提出了一种针对靶区体积较大、超出标准MR-Linac覆盖范围的宫颈癌患者的新型DI MRgRT策略。通过采用两个空间偏移的等中心并实施剂量梯度过渡技术，该方法旨在确保完全覆盖靶区的同时保持剂量学的准确性。Elekta Unity的实时MRI引导自适应功能提高了肿瘤瞄准和风险器官保护的精度。**

**我们的目标是评估这种DI方法的临床可行性、剂量学性能、治疗效率以及早期毒性结果，特别是对于那些之前不适合接受Unity治疗的患者。通过这种方式，我们希望扩大MRgRT的应用范围，并完善其在复杂妇科放疗中的使用。同时，本研究还评估了本机构首次实施的DI MRgRT在宫颈癌治疗中的临床效果，解决了三个关键问题：**
1. DI和单等中心（SI）方法之间的毒性比较；
2. 自适应工作流程下的剂量学性能；
3. DI放疗的时间效率优化。

**研究设计和患者选择**
这项回顾性研究包括了2022年9月至2024年12月在山东癌症医院接受Elekta Unity 1.5T MR-Linac治疗的24名组织学确诊的宫颈癌患者。该研究已获得机构审查委员会的批准。

**纳入标准**：
1. 组织学确诊的宫颈癌，符合NCCN指南? v4.2023标准，FIGO（2018）分期≥ⅢA；
2. 年龄在18至80岁之间；
3. Karnofsky体能状态（KPS）评分≥80分；
4. 完成根治性放疗并具备完整的治疗记录；
5. 签署书面知情同意书并愿意遵守随访要求。

**排除标准**：
1. 对MRI有禁忌症；
2. 植入电子医疗设备（如起搏器）。

根据肿瘤的最大头尾长度，患者被分为SI组（≤20厘米）和DI组（>20厘米）（表1）。

**表1. 两组宫颈癌患者的临床特征**

| 组别 | 中位年龄（岁） | 范围 | 平均KPS评分（分） | FIGO分期（n/%） |
|---------|-----------|-----------|-----------|------------|
| DI | 59 | 35–78 | 89.6 | ⅢA（0.0%） |
| SI | 48.5 | 35–73 | 89 | ⅢB（7.1%） |
| | 55 | 35–78 | 89 | ⅢC（70.8%） |
| | 4 | 40.0 | | ⅢC（92.9%） |

**放疗方案**
所有患者接受了1.8 Gy/25次的放疗。同时进行化疗的方案包括：
- 卡铂类药物。

**放疗技术**
采用MRgRT技术。

**注意事项：**
a) 处方剂量：16名患者（DI组8名，SI组8名）为1.8 Gy/25次/45 Gy；6名患者（DI组5名，SI组1名）为1.8 Gy/28次/50.4 Gy；1名患者（DI组）为2 Gy/25次/50 Gy。其中一名患者在前16次治疗后改为每次1.8 Gy，共12次。

**可行性评估**
DI MRgRT方法的临床可行性基于三个主要标准进行评估：
1. **技术规划可行性**：
- 在模拟阶段成功生成满足所有预设剂量学目标的初始DI治疗计划，具体包括：
- PTV覆盖率为95%以上；
- 风险器官（OARs）的约束符合QUANTEC指南。
2. **技术执行可行性**：
- 成功完成所有计划分次的在线自适应工作流程和治疗，无重大中断或中止。
3. **临床可行性**：
- 通过DI组急性治疗相关毒性的发生率和严重程度（按照CTCAE v5.0标准评估），基准为与SI组相比没有显著增加。
- 仅当满足所有三个标准时，该技术才被视为可行。

**治疗流程**
所有患者均在同一天接受CT和MR模拟，准备过程遵循标准化方案。患者仰卧位，手臂抬高，并使用腹部热塑夹具固定。CT模拟使用Philips Brilliance Big Bore CT进行，层厚为3毫米，覆盖从肋骨下缘到坐骨结节下方3毫米的范围；在第15次治疗时进行了重新模拟扫描。MR模拟在Elekta Unity MR-Linac上进行，固定条件相同。所有影像数据传输至Varian Eclipse治疗计划系统（版本15.6）进行配准和轮廓勾画。CT和T2加权MR图像使用刚性互信息算法进行配准，并手动调整；靶区界定遵循GEC-ESTRO指南。
- **剂量学指标**：
- 总肿瘤体积（GTV）包括主要宫颈病变；
- 临床靶区体积（CTV）包括宫颈、子宫、宫旁组织、阴道近端和盆腔淋巴结；
- 内部靶区体积（ITV）基于机构4D数据考虑运动变化；
- 计划靶区体积（PTV）通过在ITV基础上扩展5毫米获得。
- 风险器官（OARs）包括直肠、膀胱、小肠、股骨头、脊髓和十二指肠，由资深放射肿瘤医师界定和验证。
- **治疗计划**：
使用Elekta Monaco（版本5.40.02）进行计划制定，确保至少95%的PTV覆盖。
处方剂量方案包括：
- 25次共45 Gy（n=16）；
- 28次共50.4 Gy（n=6）；
- 25次共50 Gy（n=1）；
- 分阶段方案：32 Gy分16次后，再21.6 Gy分12次（n=1）。
- OAR约束符合QUANTEC指南：
- 膀胱V40 ≤50%；
- 直肠V40 ≤45%；
- 小肠V40 ≤50%；
- 股骨头V50 ≤5%。
- 对于DI放疗，使用剂量梯度调整片层来管理剂量过渡。
- 先生成Plan-ISO2，将处方剂量传递给PTV-ISO2，并在片层间施加递减的剂量梯度（30–40 Gy、20–30 Gy、10–20 Gy）。
- 然后优化Plan-ISO1，与ISO2的覆盖范围保持3毫米的间隙，并根据ISO2的剂量分布使用Monaco的“偏移计划”方法进行调整。

**临床结果**
治疗后毒性使用国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）进行评估，包括皮肤、胃肠道、泌尿系统和妇科症状。所有记录的毒性均发生在急性治疗期（≤3个月内）。毒性按0至5级评分，0级表示无症状，5级表示死亡。
**肿瘤反应**根据RECIST 1.1标准进行评估。放射学检查在放疗后前两年内每3个月（±2周）进行一次，之后每6个月（±4周）进行一次。最终数据分析截止时间为2025年2月，随访持续至疾病进展或研究结束。该值的范围是从0到1，较高的数值表示更好的符合度。公式为：CI = (TVPIV)2 / (TV × PIV)，其中TVPIV（目标范围内的处方等剂量体积）表示接收到处方剂量的目标体积，TV表示目标总体积，PIV表示接收到处方剂量的总体积（包括目标和正常组织）。

治疗时间分析
我们对24名患者的放疗时间进行了统计分析，特别记录了第1次、第13次和最后一次治疗分次的持续时间。时间指标（以秒为单位）包括：患者定位、图像扫描、图像传输、图像配准、计划优化、治疗实施、患者离机以及总治疗时间。我们还计算了每次记录会话的总治疗时间。

统计方法
本研究使用R编程语言（版本4.4.3）进行统计分析。连续变量以平均值±标准差（SD）表示，独立双样本t检验用于比较各组之间的差异。分类变量以计数和百分比[n(%)]报告，组间差异使用卡方检验（χ2检验）进行分析。所有统计检验均为双尾检验，统计显著性水平设定为P < 0.05。

DI MRgRT技术的可行性
DI技术成功应用于所有14名入组患者，计划生成和治疗实施的成功率均为100%。所有初始DI计划均满足了预定的PTV覆盖和OAR约束的剂量学目标，因此被批准用于临床应用。此外，所有382次计划的治疗次序均无中断地完成。从临床角度来看，如表2所示，DI组的急性毒性特征与SI组相当，从而证实了该技术的临床可行性和安全性。

表2. 放疗后两组急性毒性发生率比较（Xˉ±S）
| 组别 | 放射性皮炎 | 恶心 | 腹泻 | 尿频、尿急、排尿困难 | 血尿 | 表现状态 | 妇科症状 |
| ---- | ------- | -------- | ---------- | -------------- | --------------------------- | -------- | --------------- |
| SI | 0.10 ± 0.32 | 0.30 ± 0.48 | 0.70 ± 1.25 | 0.30 ± 0.48 | 0.00 ± 0.00 | 0.30 ± 0.48 |
| DI | 0.23 ± 0.60 | 0.69 ± 0.75 | 0.77 ± 1.01 | 0.08 ± 0.28 | 0.15 ± 0.55 | 0.54 ± 0.66 | 0.15 ± 0.38 |
| t值 | -0.655 | -1.497 | -0.143 | 1.364 | -0.866 | -0.984 | 0.847 |
| p值 | 0.520 | 0.150 | 0.888 | 0.188 | 0.396 | 0.337 | 0.407 |

放疗后的毒性
所有24名入组患者均完成了随访。有1名患者因个人原因终止了放疗，因此未被纳入毒性分析。如图4所示，两组的急性毒性特征均较好，绝大多数患者仅出现0-1级毒性。两组之间最大毒性程度的分布没有统计学上的显著差异（p > 0.05；表2）。具体而言，SI组中有2名患者（20%）出现了3级腹泻，而DI组没有出现≥3级的毒性事件。

在研究的这一初步阶段，我们进行了肿瘤控制结果的初步观察。截至数据截止日期（中位随访时间：10个月），SI组观察到一个局部复发病例（图5）。由于随访时间较短且样本量有限，目前尚无法进行肿瘤控制率和无进展生存期的统计分析。长期疗效结果需要进一步随访才能确认。

SI技术
共有256次治疗次序使用单等中心方法施加于10名患者。平均剂量学参数如下：平均Dmin为3575 ± 397 cGy，平均Dmax为5917 ± 245 cGy，平均Dmean为5134 ± 80 cGy，平均HI为1.18 ± 0.03，平均CI为0.80 ± 0.04（表3）。

表3. 10名宫颈癌患者的SI治疗剂量学数据（Xˉ±S）
| 患者 | Dmin (cGy) | Dmax (cGy) | Dmean (cGy) | HI | CI |
| ---- | -------- | ---------- | ------------ | ---- | ------ |
| A1 | 135 ± 18 | 595 | 631 | 1.09 | 0.76 |
| A2 | 159 ± 51 | 582 | 113 | 1.19 | 0.82 |
| A3 | 135 ± 18 | 558 | 509 | 103 | 0.85 |
| A4 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A5 | 135 ± 18 | 555 | 598 | 103 | 0.85 |
| A6 | 135 ± 18 | 559 | 594 | 103 | 0.82 |
| A7 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A8 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A9 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A10 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A11 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A12 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A13 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A14 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A15 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A16 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A17 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A18 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A19 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A20 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A21 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A22 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A23 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A24 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A25 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A26 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |
| A27 | 135 ± 18 | 555 | 594 | 103 | 0.82 |

DI技术
共有357次治疗次序使用双等中心技术施加于14名患者；由于部分数据丢失，实际分析了347次治疗次序。双等中心计划设计了两个等中心和三个治疗梯度。在这个实验中，仅根据处方剂量对第二个等中心的DI数据的CI值进行了统计分析，平均CI为0.76 ± 0.03（表4；补充表A1）。第一个等中心ISO1的平均Dmean为3032 ± 358 cGy，PTV10、PTV20和PTV30的平均Dmean分别为2707 ± 585 cGy、1727 ± 370 cGy和720 ± 240 cGy，第二个等中心ISO2的平均Dmean为72 ± 12 cGy。第二个等中心ISO2的平均Dmean分别为2359 ± 320 cGy、PTV10、PTV20和PTV30的平均Dmean分别为2626 ± 513 cGy、3625 ± 337 cGy和4613 ± 326 cGy，ISO2的平均Dmean为5384 ± 343 cGy（补充表A2）。整个DI队列的剂量学参数总结在补充表A1中。

表4. 双等中心队列中三名患者的代表性剂量学数据（Xˉ±S）
| 患者 | 等中心 | 分级 | Dmin (cGy) | Dmax (cGy) | Dmean (cGy) | HI | CI |
| ---- | ---- | -------- | --------- | ------------- | ---------- | ------- | ------------------ |
| A1 | ISO1 | 30 | 8 | 41 | 154 | 54 | 35 |
| A2 | ISO1 | 13 | 8 | 40 | 232 | 335 | 156 |
| A3 | ISO1 | 15 | 18 | 228 | 41 | 115 | 244 |
| A4 | ISO1 | 19 | 8 | 27 | 67 | 51 | 113 |
| A5 | ISO1 | 19 | 8 | 27 | 67 | 51 | 135 |
| A6 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 25 | 114 | 84 |
| A7 | ISO1 | 19 | 8 | 27 | 67 | 52 | 149 |
| A8 | ISO1 | 19 | 8 | 27 | 67 | 52 | 145 |
| A9 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 25 | 119 |
| A10 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 25 | 119 |
| A11 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A12 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 25 | 119 |
| A13 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A14 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A15 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 25 | 119 |
| A16 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A17 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A18 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A19 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A20 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A21 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A22 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A23 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A24 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A25 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A26 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A27 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A28 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A29 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A30 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A31 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A32 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A33 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A34 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A35 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A36 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A37 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A38 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A39 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A40 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A41 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A42 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A43 | ISO1 | 13 | 8 | 45 | 27 | 119 |
| A44 | ISO1 | 13 | 8 例如，Westerhoff等人26（针对胰腺癌的研究）和Tekatli等人27（针对肺部的SABR研究）的报告指出，严重毒性的发生率较低，这凸显了该平台在实现高精度治疗和减少正常组织损伤（OAR）方面的能力。需要明确的是，我们引用这些研究并非为了直接对比宫颈癌治疗的毒性情况，而是为了说明一个已确立的原则：MRgRT平台的软组织成像和自适应规划是减少毒性的强大工具——我们的研究结果也表明，这一原则可以成功应用于宫颈癌的精确放射治疗（DI）中。在剂量学方面，尽管存在场缘区域的挑战，DI-MRgRT仍然实现了临床可接受的覆盖范围（两个等中心点的D95%均超过95%）。ISO2一致性指数（CI：0.76 ± 0.05）优于传统的IMRT（0.69 ± 0.09），并且接近VMAT（0.74 ± 0.09），证明了DI技术在处理复杂目标区域的精确性。然而，DI的均匀性指数（HI）略低于SI（1.26 vs 1.18），这反映了场缘区域的剂量梯度问题——这是由于采用了3毫米的间隙技术以避免热点区域造成的必要牺牲。这一发现与Placidi在脾肿大患者中的研究结果一致22，表明剂量优化有助于减少正常组织损伤。未来的工作应探索动态的场缘调整方法（例如，基于每日MRI的重叠计算），以进一步提高治疗的一致性。DI的平均治疗时间为41分钟，比SI的22分钟长出81.8%，主要是由于需要依次进行ISO1和ISO2方案的调整。虽然这种延长要求患者有较高的耐受性（所有参与者的KPS评分均≥80），但我们采用的分阶段ATP/ATS工作流程将理论上的最大治疗时间缩短了33%（从60分钟降至41分钟）。值得注意的是，额外的时间主要集中在重新扫描和重新规划上，因此自动化图像配准或基于人工智能的轮廓传播技术有望简化未来的工作流程。对于采用DI技术的医疗机构，我们建议在治疗前让患者充盈膀胱，以减少治疗间的变异并降低重新规划的需求。

这项研究存在几个局限性。首先，样本量较小（n=24）且仅来自一家医疗机构，这限制了研究结果的普遍性和进行稳健的亚组分析的统计能力。尽管这些结果足以证明技术的可行性，但需要更大规模的多中心队列来进行进一步验证，并确定可能影响DI治疗适用性的患者或肿瘤特征。其次，治疗组的非随机分配方式虽然符合临床规范，但不可避免地引入了选择偏倚。尽管各组之间的基线健康状况（KPS评分）相似，但其他未测量的混杂因素也可能影响研究结果。第三，目前10个月的随访时间较短，无法得出关于长期肿瘤控制、总体生存率或晚期放射相关毒性发生的有意义结论，而这些是评估宫颈癌治疗效果的关键指标。最后，DI-MRgRT技术的成功实施依赖于专业的医疗团队和丰富的资源，包括放射肿瘤科医生、医学物理师和治疗师。这种依赖性可能会阻碍该技术在资源有限的医疗机构中的广泛应用。

为了解决这些问题，我们的中心将建立一个前瞻性队列注册研究，计划招募150名FIGO分期II-III期的患者，并将随访时间延长至60个月。未来的研究将重点关注复发模式的详细分析（尤其是在子宫旁组织和淋巴结引流区域），以及晚期放射相关毒性的量化（如≥2级的膀胱和直肠损伤）。这些纵向数据将为优化MRgRT方案和在妇科肿瘤学中应用DI技术提供关键依据。

结论：我们在中心成功地实施了基于MR引导的DI放疗技术，有效拓宽了Elekta Unity平台的治疗能力，克服了其在解剖结构上的局限，为患有广泛宫颈肿瘤的患者提供了更多的治疗选择。这种方法不仅增强了MRgRT在妇科肿瘤学中的临床应用范围，也为其在其他具有较大或解剖结构复杂目标区域的肿瘤类型中的应用奠定了技术基础。继续改进和进一步验证这项技术，将有助于让更多患者享受到精准放疗的益处。