综述：慢性难愈伤口的清创护理：迈向动态稳态与精准干预

《International Wound Journal》：Maintenance Debridement in Chronic Hard-to-Heal Wounds: Toward Dynamic Homeostasis and Precision Intervention

　　**摘要**

清创术被广泛用于各种类型的伤口处理，但其在急性伤口和慢性难愈合伤口中的生物学意义存在根本性差异。在急性伤口中，清创术能直接触发再生过程的启动；然而，在慢性伤口中，持续的生物膜形成、血管生成不足以及炎症失调会导致炎症和增殖的循环持续存在，这使得传统的一次性清创术不足以改变伤口的愈合进程。因此，清创的概念需要从急性伤口模式转变为一种基于生物学机制的连续性管理策略。通过动态调节微环境、减少病理负荷并恢复“可愈合状态”的持续清创术，已成为控制炎症和促进再生疗法之间的关键桥梁。本文系统阐述了持续清创术的理论基础和临床价值，并探讨了人工智能辅助的精准清创管理的未来发展方向。

**亮点**

- 本文提出了“持续清创”的概念，作为一种旨在实现慢性伤口微环境动态平衡的纵向管理策略。
- 阐明了急性伤口清创与慢性伤口清创在生物学机制和临床目标方面的根本差异，特别是促愈因素与病理负担之间的相互作用。
- 发展了一个概念框架，将积极的修复因素（如氧合、细胞活性）和负面的病理因素（如生物膜、炎症、蛋白酶失衡）纳入伤口微环境中。
- 总结了关于清创频率的现有证据，强调基于这些因素动态平衡的个体化及持续性干预策略。
- 并深入讨论了人工智能在识别微环境动态和支持精准决策方面的潜在作用及其当前局限性。

**1 引言**

**1.1 慢性伤口的现状与临床挑战**

慢性伤口已成为全球范围内一个重大且日益严峻的医疗和经济负担。它们的发生与糖尿病、肥胖症以及静脉或动脉功能不全等慢性疾病密切相关，其发病率随着这些基础疾病的增加而持续上升。根据国际糖尿病联合会（IDF）的糖尿病地图集（第11版）数据显示，2024年全球约有5.89亿20至79岁的成年人患有糖尿病——大约每9个成年人中就有1人患病——预计到2050年这一数字将增至8.53亿。与糖尿病相关的死亡率和医疗支出也非常高[1]。一项系统综述报告指出，普通人群中腿部静脉溃疡的患病率约为0.32%（范围：0.12%–1.69%）[2]。此外，一项包含39项研究和2,579,049名住院患者的荟萃分析发现，压疮的全球患病率为12.8%[3]。患有糖尿病足溃疡的患者进行下肢截肢后的五年死亡率为40%–70%[4]。除了身体上的痛苦外，慢性伤口还会显著降低健康相关的生活质量，并与抑郁症等心理并发症密切相关。有证据表明，抑郁症会延迟伤口愈合、增加并发症的风险，并提高感染风险，这凸显了将心理评估和干预系统性纳入伤口管理方案的必要性[5]。进一步的研究还表明，慢性伤口对患者的社会参与度和整体生活质量有持续的负面影响[6]。

**1.2 慢性难愈合伤口的病理生理特征**

慢性伤口的特点是组织灌注受损、持续缺氧、生物膜形成以及衰老细胞的积累——这些因素共同导致愈合过程在长时间的炎症阶段停滞[7]。与急性伤口不同，急性伤口通常可以通过一次彻底的清创术走向愈合，而慢性伤口则需要反复干预来对抗反复形成的生物膜以及持续的炎症介质（如基质金属蛋白酶，MMPs）的积累。打破这一恶性循环对于从炎症阶段过渡到增殖阶段至关重要[8]。有效的慢性伤口管理不仅需要定期清创以保持清洁且生理上有利于愈合的微环境，还需要持续支持再生过程以促进健康组织的形成和伤口修复[9]。生物膜的形成是愈合的重要障碍；研究表明，生物膜会显著延缓伤口闭合并增加感染风险[10]。慢性伤口中衰老细胞的积累进一步抑制了组织再生，并成为当前研究的重要治疗目标[11]。

**1.3 慢性伤口愈合延迟的机制**

慢性难愈合伤口是由多种病理过程的相互作用引起的，包括持续感染和生物膜形成、衰老细胞的积累、组织灌注受损以及持续的炎症激活。这些因素共同破坏了细胞外基质、细胞的迁移能力、血管生成的支撑以及从炎症阶段过渡到增殖阶段所需的修复信号通路，从而 perpetuating 非愈合状态[10, 12, 13]。随着这些异常的持续存在，伤口可能会逐渐扩大和加深，血管生成进一步受损，衰老细胞继续释放促炎物质和降解基质的介质，组织结构也逐步受损。这种自我强化的循环不仅加剧了伤口的进展，还给患者及其家庭带来了巨大的经济、身体和心理负担[14-16]。为了便于讨论，将慢性伤口愈合延迟的主要机制分为三个相互关联的领域：清除动力不足、再生动态失调和伤口稳态紊乱，如图1所示。这些分类旨在作为讨论的概念框架，并非互斥的过程。

**1.3.1 清除动力不足**

有效清除有害的伤口成分（包括病理性的伤口渗出物、生物膜以及衰老或功能异常的细胞）对于成功的伤口修复至关重要。

**1.3.1.1 伤口渗出物**

渗出物过多或过少都会影响伤口愈合。急性伤口渗出物富含白细胞和促进修复的因素，而慢性伤口渗出物中则含有较高水平的蛋白酶和促炎细胞因子。特别是基质金属蛋白酶（MMPs）显著上调，持续降解细胞外基质并抑制细胞迁移和肉芽组织形成。随着愈合的进展，这些有害成分通常会减少[17, 18]。

**1.3.1.2 生物膜**

微生物的增殖是从急性伤口向慢性伤口转变的关键步骤。单纯的免疫反应往往不足以有效根除感染，使得微生物能够形成单一物种或多物种的生物膜。慢性伤口中的主要病原体包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、β-溶血性链球菌和白色念珠菌[20-22]。这些微生物形成复杂的多微生物生物膜，并分泌毒力因子和群体感应分子，从而显著阻碍免疫清除和组织修复，最终导致愈合延迟和反复感染[23]。

**1.3.1.3 衰老和功能异常的细胞**

与急性伤口相比，慢性伤口通常表现出细胞衰老的特征。衰老细胞表现出增殖和分泌功能受损，并对正常的愈合信号反应减弱或消失[7]。研究表明，静脉溃疡和压疮中的成纤维细胞会进入衰老状态，增殖能力显著降低，并与慢性难愈合伤口直接相关[24-26]。多种类型的衰老细胞（包括角质形成细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞）可能在慢性伤口中积累[17, 27-29]。从机制上看，细胞衰老通常与氧化应激引起的DNA损伤、细胞周期停滞和糖尿病患者的代谢异常有关。这些改变可能破坏关键的细胞内信号通路，如GSK-3β/Fyn/Nrf2信号轴[28, 30]。来自慢性溃疡的成纤维细胞对外源生长因子（如PDGF-B和TGF-β）的反应显著降低，这一现象可能归因于细胞衰老。由于慢性伤口中积累了大量无法响应愈合信号的细胞，仅局部应用生长因子往往不足以实现伤口闭合，除非附近的功能正常的细胞能够迁移到伤口床中[7]。与急性伤口中大约6%的生物膜发生率相比，慢性伤口中的生物膜形成率可高达60%。在这些多微生物生物膜中，物种间的相互作用促进了基因水平的转移，增强了对抗微生物治疗的耐受性[31]。

**1.3.2 再生动态失调**

除了清除能力受损外，慢性伤口还表现出再生动态的失调。许多慢性伤口患者伴有糖尿病、血管疾病或与年龄相关的代谢衰退等并发症，这些都会限制成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞的迁移、增殖和分化[32]。长期缺血和氧化应激进一步诱发细胞凋亡和细胞衰老，导致关键的生长因子（如VEGF、PDGF和TGF-β1）的分泌减少以及与再生相关的信号通路受到破坏[33]。此外，持续的炎症微环境富含活性氧（ROS）、蛋白酶、促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）以及与衰老相关的分泌表型（SASP）因子。这些介质会损害周围的健康组织，破坏细胞外基质并抑制血管生成和胶原沉积[16, 34]。这些机制共同阻碍了从炎症阶段到肉芽组织形成和重新上皮化的有序修复过程，最终导致伤口愈合的长期停滞[13, 35]。

**1.3.3 伤口稳态紊乱**

慢性伤口的特点是持续炎症和感染，同时组织更新和修复的效率降低。在长期的疾病过程中，反复的缺血-再灌注损伤、持续的低氧状态、氧化应激和感染刺激会引发广泛的慢性炎症反应，使伤口处于“高代谢消耗但低修复效率”的状态[33, 36]。在这种情况下，孤立或间歇性的干预往往不足以逆转潜在的病理状态。证据表明，慢性炎症微环境中持续存在的蛋白酶、ROS和炎症介质会不断损伤新形成的组织并降解细胞外基质成分，从而抵消局部治疗的好处[37, 38]。临床上，这表现为治疗效果不佳和高复发率。机制研究进一步表明，这些过程是慢性伤口愈合的关键障碍。随着治疗时间的延长，患者和医疗提供者可能对成功愈合的期望降低，进一步加剧了难愈合伤口的临床挑战。

**2 清创术在慢性伤口管理中的作用：从传统概念到持续清创**

传统的清创概念主要源于急性伤口的管理经验，其中一次性清除坏死组织、异物和感染灶通常可以恢复生理愈合所需的局部条件。因此，这种“一次性、彻底的、外科风格的”清创术在许多急性损伤中非常有效。然而，这种模式对于慢性伤口往往不够适用，因为慢性伤口的特点是持续时间长、炎症持续、感染反复发作以及微环境持续失衡[39, 40]（图1）。图1展示了慢性难愈合伤口愈合延迟的主要机制。本图使用BioRender.com创建，经BioRender的学术许可发布，仅用于说明相关机制，并不代表基于具体临床数据的定量关系。在本综述中，持续清创被定义为一种纵向的、基于重新评估的策略，涉及反复且相对保留组织地清除坏死成分和反复出现的生物膜，目的是保持有利于愈合的伤口微环境，而不仅仅是实现一次性彻底清除。

**2.1 概念转变：从“彻底清除”到“动态控制”**

在急性伤口中，清创的主要目的是通过一次性或分阶段的干预移除局部愈合障碍，从而恢复生理组织修复所需的条件。然而，在慢性伤口中，目标有所不同。由于这些伤口的特点是反复形成生物膜、持续炎症和持续的生物负荷，清创的重点不是在一次清除中达到最大程度的清除，而是控制不断演变的病理微环境[14, 41, 42]（表1）。因此，持续清创的目标不是实现绝对的清洁或完全的无菌状态，而是保持更有利于愈合的伤口状态。较高的细菌负荷与愈合受损有关，通常认为细菌负荷超过10^4 CFU/g是一个需要进一步干预的参考水平[43]。同样，由于生物膜在慢性伤口中非常普遍，并且在清创后可能迅速重新形成，因此反复破坏生物膜和减少局部生物负荷成为长期伤口管理的核心目标[14, 41, 42]。在这个意义上，维护性清创代表了重点的转变——从一次性彻底清除转向持续的动态控制。表1. 急性伤口和慢性伤口在病理特征和清创策略上的比较。

| 特征 | 急性伤口 | 慢性伤口 |
|--------------------------------|---------------------------------|---------------------------------|
| 病理/微环境特征 | 通常保持相对完整的生理愈合轨迹，从炎症到增殖有序进行 | 常常陷入持续的病理炎症中，伴有坏死组织、生物膜、高微生物负荷、蛋白酶失衡和伤口边缘停滞 |
| 清创目标 | 去除延长或加剧炎症的局部因素，支持正常愈合过程的进行 | 打断炎症、生物膜、微生物负荷和组织破坏的恶性循环，尽可能保留可挽救的组织 |
| 清创方法/强度 | 通常是基于阶段的彻底清创，重点去除异物、污染物和明显失活的组织 | 个体化和分层清创，平衡去除坏死组织和生物膜与保留组织活力、灌注和再生潜力 |
| 清创频率 | 通常根据损伤阶段和感染状况进行一次性或多次短期清创 | 需要定期、重复和基于重新评估的清创 |
| 管理概念 | 程序性校正 | 在TIMERS框架下的动态长期管理 |

2.2 机制转变：从“去污”到“微环境重塑”

从机制上讲，维护性清创旨在影响几个与组织修复相关的伤口微环境参数。通过反复的、相对无创的清创，这些参数可以逐渐改善并维持在更有利于愈合的范围内。然而，它们不应被视为维护性清创的刚性治疗终点；相反，它们更应被视为反映伤口微环境状态的参考指标。

2.2.1 细菌负荷和生物膜控制
先前的研究表明，当细菌负荷低于感染相关阈值（大约10^4–10^5 CFU/g组织）时，临床感染的风险相对较低。同样，将生物膜覆盖范围限制在伤口表面积的10%以下与降低炎症加剧风险有关[44]。在这个范围内，宿主免疫系统可能能够更好地控制残留的病原体，而不会触发明显的炎症反应[43]。需要注意的是，这些值主要来源于实验或观察研究，尚未被确立为普遍接受的临床标准。

2.2.2 氧合状态（TcPO2）
多项研究表明，TcPO2 ≥ 40 mmHg通常与良好的愈合潜力相关，30–40 mmHg可能表示一个相对可修复的范围，而TcPO2 < 30 mmHg通常表明灌注不足[45]。需要强调的是，这些阈值主要用于风险分层和预后评估；它们在指导清创频率方面的价值尚未得到前瞻性验证。

2.2.3 伤口pH值
pH值在5.5–6.5之间被认为是有利于角质形成细胞迁移的，并可能抑制某些细菌种类的增殖，而pH值 > 7则常与感染或炎症活动增加相关[18]。目前这一领域的证据主要来自实验研究或小样本调查，其在临床决策中的应用仍处于探索阶段。

2.2.4 湿度平衡
维持适度湿润的环境，例如相对湿度大约70%–90%，通常被认为有利于保持细胞活力和支持再上皮化[29]。然而，这个范围反映了一般的伤口护理原则和实验观察结果，而不是严格验证的普遍临床阈值。

2.2.5 蛋白酶活性
基质金属蛋白酶（MMPs）与其组织抑制剂（TIMPs）之间的相对平衡被认为与基质降解程度和伤口的修复能力相关。一些研究表明，MMP-9/TIMP-1比率 < 1可能表明相对更有利的微环境状态[46]。然而，支持这一比率作为普遍适用干预目标的高质量临床证据仍然缺乏。总体而言，上述参数最好理解为基于现有证据的参考范围，而不是作为确立的普遍临床目标。这些参数旨在为生理解释提供信息，而不是在常规临床实践中规定固定的清创目标。使用生理指标来指导清创策略仍处于研究阶段，其在不同伤口类型中的适用性及其临床益处仍需通过前瞻性研究来确认。

3 从“治疗程序”到“动态管理策略”的演变
在TIMERS框架内，清创可以被视为慢性伤口管理的纵向组成部分，而不仅仅是一个孤立的技术步骤。在这种背景下，清创位于TIMERS模型（组织、感染/炎症、湿度、边缘、再生/修复和社会因素）的起点[47]，并贯穿整个伤口治疗过程。维护性清创不仅仅是去除失活组织；通过定期和受控的干预，它有助于维持可管理的细菌负荷、适当的湿度水平和足够的氧合，从而为干细胞治疗、富含血小板的血浆（PRP）和生长因子等再生疗法提供稳定的基础[48]。在这个意义上，维护性清创作为一种协调干预，将伤口床准备与随后的再生支持联系起来。

3 维护性清创：频率、技术和未来方向
在上述管理框架内，临床关注点在于如何实施维护性清创——即何时进行清创、采用哪种方法以及如何根据伤口类型调整清创频率和强度。近年来，国际研究逐渐从是否需要清创转向更精细和可量化的问题：何时清创、清创多少以及如何清创。这标志着向精准医疗和数据驱动伤口护理的重要演变。

3.1 关于清创频率和技术的基于证据的指导
多项大型回顾性研究和几项随机对照试验表明，清创频率与伤口愈合率之间存在正相关。在一个标志性分析中，Wilcox等人检查了154,644名患者的312,744个慢性伤口，发现更频繁的清创与更快的愈合速度相关，而清创间隔超过14天则与愈合时间延长相关[49]。同样，一项前瞻性研究表明，每7–14天进行一次定期清创与间歇性清创相比，显著降低了感染率并缩短了愈合时间[41]。在一项涉及糖尿病足溃疡（DFUs）的随机对照试验中，每周与每两周一次的锐器清创在完全愈合率上没有显著差异；然而，每周清创组的感染复发和生物膜重新形成较少[39, 50]。另一项评估超声辅助清创的随机研究表明，每周治疗与每两周治疗相比，改善了肉芽组织形成并提供了更好的渗出物控制[51]。当清创间隔超过14天时，生物膜和微生物群落倾向于重新建立，炎症介质如MMP-9和TNF-α可能再次升高，局部组织氧张力（pO2）可能降至30 mmHg以下，从而导致愈合延迟甚至再次坏死[42]。尽管如此，清创策略必须根据不同慢性伤口的特征进行定制。糖尿病足溃疡患者常伴有微循环障碍和感染风险增加，通常需要结合机械或酶辅助的锐器清创，随后在感染控制后进行定期重新评估。静脉性腿部溃疡更常采用机械或自溶清创结合压缩疗法来减少渗出物、水肿和疼痛。相比之下，动脉溃疡或压力损伤患者需要对灌注状态进行个性化评估。在边缘组织灌注不足的情况下过度进行锐器清创可能会进一步损伤伤口边缘；因此，应避免过度清创，通常更倾向于使用自溶或酶方法来维持微环境稳定[39, 52, 53]。总体而言，现有研究表明，在慢性伤口管理中，定期、连续和个性化的清创可能比单纯提高清创频率或深度更为重要。

3.2 现有证据的水平和局限性
尽管多项研究表明清创频率可能与慢性伤口愈合速率相关，但当前的证据基础仍存在重要局限性。首先，不同研究之间在伤口类型、患者合并症、血管状态和局部灌注方面存在显著异质性，使得直接比较发现变得困难。慢性伤口本质上是异质性的：糖尿病足溃疡、静脉性腿部溃疡和压力损伤在病理生理学、进展和治疗策略上存在显著差异，这使得制定统一的清创频率标准变得复杂。其中最常被引用的研究是Wilcox等人的回顾性分析，该研究包括了154,644名患者和312,744个慢性伤口，发现更频繁的清创与更短的愈合时间相关[49]。然而，这种关联不应被解释为直接的因果关系。潜在的混杂因素——如治疗依从性、临床随访频率、获得专科护理的机会和整体伤口管理质量——可能同时影响清创频率和愈合结果。此外，该领域的随机对照试验在数量和规模上仍然有限。例如，一项针对糖尿病足溃疡患者的随机研究比较了每周与每两周一次的锐器清创，发现两组之间的完全愈合率没有统计学上的显著差异，这表明清创频率对愈合结果的影响可能受到多种临床和生物学因素的调节[50]。同时，大多数现有研究仍然依赖于临床终点，如伤口面积减少或闭合时间。这些结果虽然具有临床相关性，但可能无法充分捕捉伤口微环境内的中间生物学变化。包含生理或生物标志物终点（如细菌负荷、生物膜动态、局部组织氧合、pH值或蛋白酶活性）的大规模临床试验仍然较少。最近的研究强调了慢性伤口微生物群落结构、生物膜形成和愈合进展之间的密切关系；然而，许多证据仍是观察性或实验性的，将其直接纳入清创指导的临床协议中尚未得到验证[12]。总之，现有证据广泛支持定期清创在慢性伤口管理中的重要性。然而，针对特定伤口类型的最佳清创频率、可验证的生理阈值和标准化的微环境结果框架的高质量前瞻性研究仍然有限。这些问题需要通过未来的大规模临床试验和更严格、基于生物学的 study 设计来澄清（图2）。

4 人工智能在慢性伤口个性化管理中的应用和前景
随着人工智能（AI）和深度学习技术的快速发展，数据驱动的评估和决策支持方法在慢性伤口管理中越来越受到关注。尽管传统清创可以改善伤口微环境，但关于时机、频率和技术的决策仍然主要依赖于临床经验。近年来，基于卷积神经网络（CNN）的算法越来越多地应用于伤口图像分析。这些方法可以帮助自动识别伤口边界、组织分类和预测愈合轨迹，从而为伤口评估提供定量支持[54, 55]。同时，多模态AI方法结合伤口图像分析和传感器衍生数据（如pH值、温度、湿度和局部氧张力）正在被探索，用于持续伤口监测和早期感染风险检测[56, 57]。此外，一些数字方法试图结合成像、临床和组织病理学信息来支持伤口评估和治疗计划[58, 59]。然而，AI在慢性伤口管理中的应用仍处于发展的早期阶段。大多数现有研究基于回顾性数据集、概念验证系统或小规模验证队列，大规模前瞻性临床研究仍然不足。此外，与数据标准化、模型泛化性、算法偏见、可解释性、监管评估和工作流程整合相关的挑战继续限制了临床转化。因此，目前应将AI视为辅助性研究工具，而不是成熟的临床系统来指导清创决策。未来的研究应重点关注多中心数据整合、标准化数据收集、可解释模型开发、外部验证和临床可行的转化途径。如果这些挑战能够得到解决，AI最终可能支持更个性化、动态和数据驱动的伤口管理策略。

5 结论
新兴证据表明，维护性清创可能作为一种连续的、潜在可量化的策略，用于调节细菌负荷、调节炎症，并维持更有利于组织修复的物理化学条件。通过将伤口床准备的原则与动态微环境管理相结合，以维护为导向的干预措施将慢性伤口护理从间歇性的程序性治疗转变为持续的生物管理。然而，一些重要的临床问题仍未得到解决。关于清创频率、技术选择和时机的决策仍然依赖于有限的证据，而当前的研究受到了伤口类型多样性、生理终点指标不足以及缺乏标准化生物标志物指导框架的制约。尽管人工智能可能为实时评估、轨迹预测和基于数据的干预时机优化提供途径，但其在该领域的应用仍处于研究阶段。总体而言，以维护为导向的伤口管理提供了一个具有临床意义的概念框架，该框架整合了微环境调节、清除动态和再生支持。这种方法在改善愈合结果方面具有巨大潜力，但其临床价值仍需要通过高质量的前瞻性研究和基于生物学的精准管理策略进一步验证。

作者声明：
- 作者无需报告任何事项。
- 作者声明不存在利益冲突。
- 数据可用性声明：
由于本研究期间没有生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享的相关规定。