肿瘤基质蛋白聚糖的积累与代谢会改变少转移性结直肠癌患者的T细胞效应功能及其对免疫治疗的反应 现已上市销售

《Clinical Cancer Research》：Tumor Matrix Proteoglycan Accumulation and Processing Alter T-cell Effector Function and the Response to Immunotherapy in Patients with Oligometastatic Colorectal Cancer Available to Purchase

　　

摘要

目的：

Versican（VCAN）是一种免疫调节性基质蛋白聚糖，当其被切割时，会释放一种免疫刺激片段——versikine。在本研究中，我们评估了VCAN对免疫监视和免疫治疗反应的影响，这是在一项前瞻性临床试验中进行的。

患者和方法：

在VCAN存在的情况下，检测了T细胞的功能。从243名不同阶段的结直肠癌患者中获取了正常组织和匹配组织。一项Ib期临床试验招募了15名微卫星稳定的寡转移性结直肠癌患者，研究了立体定向体放射疗法、派姆布鲁单抗和切除术联合治疗的 Safety 和疗效（NCT02837263）。通过单细胞RNA测序将研究结果与VCAN状态和循环免疫表型进行了关联。

结果：

在59%的结直肠癌中VCAN显著积累，并且在27%的病例（其中40%为寡转移性结直肠癌）中发生了大量蛋白水解（VCAN蛋白水解 predominant，简称VPP）。VCAN减少了CD8⁺ T细胞的迁移（P < 0.01），并激活了CD8⁺ T细胞的效应功能（IL2RA降低（P < 0.05），PD-1降低（P < 0.05），以及颗粒酶B（GZMB）降低（P < 0.001）。该临床试验达到了主要终点，1年无复发生存率（RFS）为60%。在招募的患者中，40%具有VPP表型，这与更高的RFS趋势相关（P = 0.053），并且所有患者至今仍然存活，中位随访时间为4.1年。基线时，VPP表型与循环CD8⁺ T细胞的增强效应功能相关，而这种效应功能在研究治疗过程中得到了进一步增强。

结论：

VCAN限制了T细胞的迁移和效应功能，其蛋白水解与循环CD8⁺ T细胞的效应表型相关，以及肿瘤浸润淋巴细胞的增加，并且这种基于免疫治疗的临床试验带来了更好的临床结果。

数据可用性

本研究中生成的序列数据可在基因表达组数据库中获取（RRID: SCR_005012，GEO accession #GSE316301）。本文中其他分析的原始数据将在向相应作者提出合理请求后提供。

数据可用性

本研究中生成的序列数据可在基因表达组数据库中获取（RRID: SCR_005012，GEO accession #GSE316301）。本文中其他分析的原始数据将在向相应作者提出合理请求后提供。