左束支区域起搏对超声心动图参数和症状的影响：来自传导系统起搏意大利网络组（C-SING）研究的数据

《Journal of Cardiovascular Electrophysiology》：Impact of Left Bundle Branch Area Pacing on Echocardiographic Parameters and Symptoms: Data From the Conduction System Pacing Italian Network Group (C-SING) Study

　　摘要

引言
左束支区域起搏（LBBAP）作为一种生理性起搏方式，已经逐渐取代了传统的右心室和双心室起搏，但在实际应用中的大规模数据仍然有限。我们的目标是评估不同临床指征患者在接受LBBAP后心室功能和症状的变化。

方法与结果
在29个意大利中心，连续出院的确诊为LBBAP的患者在随访时接受了超声心动图参数和纽约心脏协会（NYHA）功能级别的评估。共有697名患者被纳入研究：其中532名因心动过缓需要治疗，165名因心力衰竭（HF）需要治疗，中位随访时间为12.4个月。在心动过缓组中，左心室射血分数（LVEF）从55%（四分位数范围：50–60）略微提高到56%（52–60）（p = 0.027）。起搏诱发的心肌病（PICM），定义为LVEF绝对减少≥10%至<50%，发生在3%的患者中。LBBAP捕获率的丧失（p = 0.025）和较低的抗心率失常百分比（p = 0.024）是PICM的独立预测因素。在心力衰竭组中，LVEF从35%（30–41）提高到45%（36–52）（p < 0.001）。总体而言，61.8%的患者被视为治疗有效（LVEF增加≥5%），而在随访时间≥12个月的患者中这一比例上升至73.8%。较高的LBBAP起搏百分比和不存在冠状动脉疾病是预测治疗有效的独立因素。两组患者的NYHA功能级别均有显著改善。

结论
在这项大规模的实际研究 cohort 中，LBBAP 在心动过缓和心力衰竭患者中都与心室功能和症状的显著改善相关。为了优化治疗效果，确保高百分比的有效LBBAP捕获率至关重要，这支持了LBBAP作为有效生理性起搏策略的地位。在心动过缓组中，63.8%的患者为男性，中位年龄为79岁（72–84岁）。房室传导阻滞是主要的治疗指征（62.9%），几乎所有手术都是首次植入（97.9%），左心室射血分数（LVEF）的中位值为55%（50%–60%）。此外，55名患者（11.1%）的LVEF保持正常（≥50%），但表现出严重的NYHA功能分级。在心力衰竭组中，74.4%的患者为男性，中位年龄为77岁（70–83岁）。大约一半（44.2%）的患者表现为NYHA功能分级III–IV级，LVEF的中位值为35%（30%–41%）。60.6%的患者存在完全性左束支传导阻滞，QRS波群的内在持续时间中位值为150毫秒（128–164毫秒）。该组中约有三分之一的手术是对先前传统装置的升级。

3.2 LBBAP：急性期和随访细节
所有手术都被视为成功，在患者出院时通过导针驱动型（56.0%）或无内腔型（44.0%）导线确认了有效的LBBAP（支持信息S1：表S1）。左束支 pacing是最常报告的捕获类型（69.1%），其次是左心室间隔 pacing（25.0%）和左心室束支 pacing（5.9%）。总体上，平均 pacing后的QRS波群持续时间为120毫秒（110–130毫秒），左心室激活时间（LVAT）为71毫秒（65–79毫秒），V6–V1间峰间期为42毫秒（35–50毫秒）。LBBAP导线的感知幅度为9.0毫伏（6.3–12.2毫伏），pacing阈值为0.4毫秒，阻抗为630欧姆（505–747欧姆）。两组之间的LBBAP电参数没有显著差异（支持信息S1：表S2）。在中位随访时间为12.4个月（4.6–23.7个月）期间，有6名患者（0.9%）因LBBAP导线大范围移位而需要重新植入：心动过缓组中有5名患者（0.9%），心力衰竭组中有1名患者（0.6%）。此外，随访期间有16名患者（2.3%）失去了LBBAP捕获，其中心动过缓组中有12名患者（2.2%），心力衰竭组中有4名患者（2.4%）。在所有这些情况下，心室 pacing仍然有效，但没有证据表明左心室传导系统或左心室间隔的捕获受到影响。随访时LBBAP的普及率中位值为99%（86%–100%）。

3.3 心脏超声测量
图1显示了基线和随访时的LVEF。在心动过缓组中，LVEF有小幅但统计学上显著的改善，从55%（50–60%）提高到了56%（52–60%）（p=0.027）。在心力衰竭组中，LVEF的改善更为明显，从35%（30–41%）提高到了45%（36–52%）（p<0.001）。图1显示了心动过缓和心力衰竭组基线和随访时的左心室射血分数箱形图。其他心脏超声参数也观察到了类似的趋势（图2）。在心动过缓组中，左心室舒张末期直径（LVEDD）和左心室收缩末期直径（LVESD）在基线和随访期间保持稳定（p=0.402和p=0.983），而左心室舒张末期容积（LVEDV）和左心室收缩末期容积（LVESV）有轻微但统计学上显著的减少（从105毫升[87–126毫升]减少到96毫升[80–118毫升]，p=0.020；从46毫升[36–60毫升]减少到44毫升[34–57毫升]，p<0.001）。在心力衰竭组中，LVEDD（p=0.005）和LVESD（p=0.039）从基线值57毫米（50–62毫米）和44毫米（38–51毫米）分别减少到随访值54毫米（49–60毫米）和40毫米（33–50毫米）。随访时，302名患者进行了三尖瓣反流（TR）的评估。与植入前相比，231名患者（76.5%）的TR分级保持稳定，47名患者（15.6%）有所改善，24名患者（7.9%）有所恶化。在TR恶化的患者中，16名患者的病情从轻度发展为中度，1名从轻度发展为重度，2名从中度发展为重度，2名从中度发展为重度。心动过缓组中TR改善的比例低于心力衰竭组（n=32，13.5%对比n=15，23.4%；p=0.050）。两组之间在TR恶化发生率上没有显著差异（n=16，6.7%对比n=8，12.5%；p=0.129）。无论是导针类型（导针驱动型对比无内腔型）还是LBB捕获类型（传导系统捕获亚型），都与TR的改善或恶化无关（所有p>0.30）。

3.4 PICM和LBBAP反应的预测因素
在532名有心动过缓指征的患者中，16名（3.0%）发展为PICM，定义为LVEF绝对减少≥10%，最终LVEF<50%。单变量分析显示，冠状动脉疾病、随访期间LBBAP捕获丢失以及LBBAP百分比与PICM风险显著相关（表2）。多变量分析显示，LBBAP捕获丢失与PICM风险显著增加相关（OR 28.1，95%置信区间6.72–117；p=0.025），而LBBAP百分比每增加1%，PICM风险减少2%（OR 0.98，95%置信区间0.97–0.99；p=0.024）。

在165名有心力衰竭指征的患者中，102名（61.8%）被归类为有反应者，定义为LVEF绝对改善≥5%。在有≥6个月LBBAP治疗的患者中，有反应者的比例上升到70.8%（85/120），而在有≥12个月随访的患者中上升到73.8%（62/84）。单变量分析显示，女性性别、冠状动脉疾病、基线LVEF≤35%、LBBAP百分比、LVAT和pacing后的QRS波群持续时间与超声心动图反应显著相关（表3）。多变量分析显示，只有冠状动脉疾病的缺失（OR 0.30，95%置信区间0.11–0.86；p=0.025）和LBBAP百分比（OR 1.03，95%置信区间1.00–1.05；p=0.023）是独立的预测因子。值得注意的是，26.1%的患者（43/165）对LBBAP反应显著，定义为LVEF绝对改善≥20%或LVEF增加至>50%。

3.5 NYHA功能分级评估
两组患者的NYHA功能分级均有显著改善（图3）。在心动过缓组中，NYHA I级的比例从49.0%增加到67.1%，而III–IV级的比例从16.3%减少到4.1%（p<0.001）。LVEF保持正常但仍伴有严重心力衰竭症状的患者中，功能改善、稳定和恶化的比例分别为29.3%、65.7%和5.1%（支持信息S1：表S3）。图3显示了两组患者从基线到随访期间NYHA功能分级的变化。在心力衰竭组中，NYHA I级的比例从8.6%增加到47.0%，而III–IV级的比例从44.4%减少到8.6%（p<0.001）。功能改善、稳定和恶化的比例分别为66.2%、27.2%和6.6%。

4 讨论
在这个大型、真实世界的多中心队列研究中，LBBAP在广泛的 paced和心力衰竭指征下与良好的超声心动图和临床结果相关。在接受心动过缓治疗的患者中，心室功能基本保持稳定，PICM的发生率较低，尤其是在维持较高LBBAP pacing百分比的情况下。在心力衰竭患者中，LBBAP导致了显著的逆向重构和LVEF的改善。两组患者的功能状态也有所改善，尤其是在基线时有心力衰竭的患者中，这进一步证明了生理 pacing在临床实践中的价值。LBBAP的安全性得到了验证，因为在大约1年的中位随访期内，需要重新植入的导线大范围移位的发生率非常低（约1%）。据我们所知，这是首次在大型、合作性的真实世界网络中报告LBBAP后心室功能变化的研究，该网络涵盖了具有不同经验的中心，但都对这种技术有共同的认识和支持。越来越多的证据支持LBBAP对心室功能的有益影响[13-15]。报告显示LBBAP的长期电性能稳定[8, 11]，自动随访和编程算法的有效性[16, 17]，以及手术的安全性[18, 19]，进一步证明了其使用的合理性。然而，仍需要在大型真实世界环境中进行持续评估，因为这项技术仍在不断发展，新的工具不断出现，越来越多的临床医生在日常实践中采用LBBAP。在心动过缓患者中，我们观察到心室功能障碍的发生率较低（3%），这与LBBAP捕获丢失和较低的pacing百分比密切相关。关于这一主题的数据有限，最近的一项单中心研究报道了较高的PICM发生率（26周时为7.5%），这主要是由于缺乏真正的LBBAP（深层间隔 pacing）[20]。总的来说，这些发现表明，在LVEF保持正常的患者中，操作者应努力实现真正的LBBAP并监测随访期间的潜在捕获丢失。在这些条件下，LBBAP有可能成为预防PICM的一线生理 pacing策略，这一观点得到了最近MELOS-RELOADED研究的支持，该研究报道了与传统心肌 pacing相比的长期生存益处[21]。正如预期的那样，基线时有心室功能障碍的患者表现出最大的超声心动图改善。LV直径和容积的显著减少表明了良好的逆向重构，这与BivP长期观察到的结果类似[22]。在我们这个由不同类型的患者组成的心力衰竭队列中，完全性左束支传导阻滞的 prevalance为61%，器械升级的比例为30%，之前对CRT无反应的患者比例为9%，LBBAP的整体反应率为62%，随访≥6个月时增加到71%，随访≥12个月时增加到74%。这些结果与CRT的结果一致，并且越来越多的证据表明逆向重构可能在最初的6个月后继续进展[23]。与BivP类似，较高的LBBAP捕获百分比和没有冠状动脉疾病与良好的反应独立相关。NYHA功能分级的一致改善与超声心动图结果相符，尤其是在基线时有心力衰竭和功能状态较差的患者中观察到了最显著的好处。在心力衰竭且LVEF保持正常的患者亚组中，生理 pacing和备用心率支持的结合可能进一步有助于改善功能能力和生活质量[24]。三尖瓣反流的进展有限，只有少数患者出现了严重反流。在早期使用HBP的过程中，人们对三尖瓣干扰的问题有所担忧，当时认为瓣膜叶碰撞和瓣下相互作用是不可忽视的风险[25]。LBBAP在这方面似乎问题较少：更远端的导线位置降低了缠绕或瓣叶穿孔的可能性，而近端的导线通常位于瓣膜间隙位置，而不是传统的尖端轨迹[26]。我们的观察结果支持这一假设，显示导线相关的TR进展最小。机制学研究先前已经强调了LBBAP对心肌同步性和能量效率的益处[8, 9, 27]。我们的研究结果表明，这些生理上的改善有助于更好地维持或提升LVEF（左心室射血分数），并且从长远来看，可能会减轻与PICM（心房心动过缓伴室性传导功能障碍）或未经治疗的室性功能障碍相关的心力衰竭负担[17, 18, 25, 28, 29]。因此，我们认为，这些结果结合不断增长的证据基础以及正在进行的随机试验的预期成果，应鼓励更广泛地采用LBBAP作为当前临床实践中的重要工具。建立结构化的同行交流网络、多中心登记系统以及标准化的培训路径对于支持临床医生并确保这一有前景的起搏策略得到一致、高质量的实施至关重要。

5. 研究局限性
这项仅基于病例的观察性研究缺乏对照组，无法将LBBAP与其他起搏策略（如BivP或传统的心肌起搏）进行比较。然而，由于参与研究的临床医生遵循了当前的指南建议[2, 10, 22]，心力衰竭组的患者都是选择使用LBBAP而非通过冠状窦导管进行传统心外膜刺激的患者。在解释我们的研究结果时，应当考虑到这一背景，因为这些患者只是最近才获得了令人满意的替代治疗方法。在心动过缓患者群体中，传统心肌起搏对接受超过20%心室起搏的比例的患者有明确的负面影响[7]，而鉴于我们的患者中这一比例非常高（中位数99%），观察到的结果尤其引人注目。我们无法评估不同亚组中心房起搏速率的潜在影响[24]，因为登记系统中没有系统地收集详细的起搏器编程参数。此外，尽管记录了基线时的药物治疗信息，但在随访期间药物治疗的后续变化并未得到一致跟踪。另一个局限性是缺乏预定义的随访时间点以及缺乏一个集中的核心实验室来进行心电图和超声心动图的分析。这些限制反映了观察性研究的特性，但它并未干扰日常临床实践。在许多参与研究的医院中，对于临床稳定或无症状的患者并不常规进行超声心动图随访，而是仅针对那些出现心力衰竭或功能恶化的患者进行。虽然无法从我们的数据集中直接证实这一点，但在选定的患者群体中，维持或改善LVEF显得尤为重要。最后，大约1年的中位随访时间虽然足以评估LBBAP对心力衰竭患者的临床和超声心动图效果（因为关键的BivP试验使用了相似或更短的时间框架），但可能会低估PICM的长期发生率。尽管如此，由于LVEF下降的情况很少见，并且心室起搏比例仍然很高，我们相信该研究提供了所研究期间PICM风险的合理估计。

6. 结论
在这个大型、真实世界的多中心队列研究中，LBBAP在心动过缓和心力衰竭患者中显示出了良好的安全性以及显著的临床和超声心动图益处。对于因心动过缓接受起搏治疗的患者，其心室功能得到了较大程度的保护，且PICM的发生率较低，这与LBBAP捕获失败密切相关。在心力衰竭患者中，LBBAP促进了显著的重塑效应、LVEF的显著改善以及功能状态的显著提升。在高比例的LBBAP捕获情况下，两组患者的预后均较好。这些发现支持LBBAP作为一种有效且符合生理特征的起搏策略，在不同适应症中的常规应用。

致谢
作者感谢Irene Baldassarre、Martina Del Maestro、所有技术支持人员以及C-SING网络的护士和研究员们对这项研究的持续支持。Open access出版由Universita degli Studi del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro在Wiley - CRUI-CARE协议的框架下提供。

利益冲突声明
Gabriele Dell'Era因在Abbott、Biotronik和Boston Scientific公司的传导系统起搏相关讲座和监考工作获得了费用；Davide Castagno因在Biotronik和Boston Scientific公司的讲座及顾问委员会的工作获得了费用，他的机构也从Boston Scientific获得了与本研究无关的研究支持；Paola Napoli和Daniele Giacopelli是Biotronik的员工。其他无需要披露的利益冲突。

资金情况
作者无需要报告的事项。

数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获取。