综述：抗抑郁药物反应的遗传和表观遗传预测因素

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Genetic and epigenetic predictors of antidepressant response

　　

斯坦利·林登

哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国

摘要

尽管抗抑郁药是治疗重度抑郁症（MDD）的主要手段，但其疗效具有高度变异性，仅有一少部分患者在初次治疗后达到缓解。这促使人们长期寻找遗传和表观遗传生物标志物，以指导个性化治疗。这篇叙述性综述批判性地综合了相关证据，追溯了从基于假说的候选基因研究到大规模、无偏见的基因组和表观基因组研究的演变过程。我们发现，最初看似有前景的单一候选基因（如SLC6A4）在更大规模、更严格的研究中大多未能得到验证，早期发现大多无法重复。因此，研究重点转向了全基因组关联分析，结果显示抗抑郁药反应是一个高度多基因决定的特征，受到数千种遗传变异的影响，每种变异的贡献都非常小。主要的临床进展在于药代动力学领域，CYP2D6、CYP2C19（以及最近的CYP2B6）的变异被用于指导用药剂量并减轻不良反应，而预测疗效的证据仍然有限，且似乎与具体药物相关。新兴的表观遗传和转录组标志物提供了动态的见解，DNA甲基化尤其是组蛋白翻译后修饰有助于阐明抗抑郁药的作用机制，基线炎症转录组特征是非反应性的可重复关联因素之一。然而，这些发现的实际临床应用目前受到根本性挑战的阻碍，包括组织特异性以及缺乏经过验证的可重复标志物。虽然基于小组的遗传药理学检测能带来一定的临床益处，但准确预测治疗成功仍然是一个未实现的目标。未来的进展需要更大规模、祖先多样性更丰富的队列，结合多组学分析，并通过细胞类型分辨的人脑研究、死后验证和患者来源的诱导多能干细胞模型来确定。

引言

重度抑郁症（MDD）是一个严重的全球健康问题，给世界各地的社会健康和生产力带来了巨大负担。仅在美国，就有超过2100万成年人受到影响，每年造成的经济损失超过2000亿美元（Brewster等人，2023年）。抗抑郁药是治疗的基石；然而，其有效性并不一致且难以预测。这一治疗上的不确定性在具有里程碑意义的“Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression”（STAR*D）试验中得到了充分体现：在长达14周的一线药物治疗后，仅有47%的患者有反应，仅28%的患者达到缓解（Trivedi等人，2006年；Rush等人，2006年）。这种试错过程延长了患者的痛苦，增加了自杀风险，并给患者、家庭和医疗系统带来了巨大负担（Bergfeld等人，2018年；Amos等人，2018年）。

为了超越这种经验主义方法，该领域转向了精准精神病学，寻求能够预测治疗结果的生物标志物。遗传药理学研究遗传DNA变异（特别是编码药物代谢酶、转运蛋白和受体的基因）如何影响药物的有效性和耐受性。双胞胎研究支持了遗传学的重要贡献，表明抗抑郁药反应的变异性很大程度上是可遗传的（Keers和Aitchison，2011年）。大规模的合作研究表明，精神疾病特征（包括抗抑郁药反应）具有高度多基因性，效应较小且非确定性，因此需要非常大的样本量才能得出可靠结论（Sullivan等人，2018年）。然而，个人的遗传密码并不是孤立运作的。表观遗传机制（包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA）在环境因素和基因表达之间起到了关键作用（Vialou等人，2013年；Yuan等人，2023年）。这些分子修饰可能受到生活经历（如创伤和慢性压力）的影响，尤其是组蛋白翻译后修饰，已成为理解压力和抗抑郁药如何重塑染色质的核心机制，尽管它们作为基线临床生物标志物的预测效用仍然有限。

尽管有明确的生物学依据，但遗传药理学的临床应用仅带来了有限的改善。2022年的一项综合分析涵盖了13项临床试验，结果显示，接受基因型指导的抗抑郁治疗的患者达到缓解的可能性大约是接受标准、无指导治疗的1.4倍（Brown等人，2022年）。虽然这一效应在统计学上显著，但它并未为大多数患者带来颠覆性改变（Brown等人，2022年）。这些发现强调了需要更可靠和更具预测性的生物标志物来改善抑郁症治疗的个性化。

这篇叙述性综述综合并批判性地评估了截至2025年9月30日发表的研究中关于抗抑郁药反应的遗传和表观遗传预测因子的证据。我们分析了候选基因研究、全基因组及表观基因组关联研究以及多基因风险评分的分析结果。通过优先考虑大规模、可重复的研究结果而非较小的初步报告，该综述旨在区分真实信号和噪声。目的是澄清当前生物标志物发现的状况，并确定未来研究的有希望的方向，以便将基因组和表观基因组的见解转化为临床可操作的工具。关于临床意义、挑战和未来研究优先事项的进一步讨论见补充材料1。

部分摘录

方法

本文根据SANRA（叙事性综述文章评估量表）指南，对相关文献进行了叙述性综述。目的是综合并批判性地评估MDD抗抑郁药反应的遗传和表观遗传生物标志物的证据，将其置于机制和临床背景下进行解释。

抗抑郁药反应的遗传预测因子

DNA序列中的遗传变异，从单核苷酸多态性（SNPs）到较大的拷贝数变异，是导致个体药物反应差异的根本因素。在MDD背景下，由于治疗结果高度多变，遗传药理学旨在识别能够预测患者对特定抗抑郁药反应的标志物。这些遗传变异可以影响多种生物过程，包括药物代谢和跨血脑屏障的转运。

抗抑郁药反应的表观遗传预测因子

表观遗传修饰在个体的静态基因组与环境之间提供了动态的桥梁。这些机制包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA的活性，它们不改变DNA序列本身，而是调节基因表达。其中，组蛋白翻译后修饰尤其重要，因为它们直接塑造了染色质的可及性。

结论

作者贡献声明

斯坦利·林登：数据整理、概念化、撰写——审阅与编辑、初稿撰写。

资金来源

无需披露资金来源。

利益冲突声明

作者没有需要披露的利益冲突。