对血液代谢组学的荟萃分析揭示，抑郁症患者存在氨基酸、神经递质及能量代谢途径的紊乱

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Meta-analysis of blood metabolomics reveals dysregulated amino acid, neurotransmitter, and energy pathways in depression

　　

亚历山德拉·帕尼纳|亚历山德·V·索科洛夫|米哈伊尔·M·汉多金|尼古拉·奥斯科尔科夫|罗伯特·弗雷德里克松|赫尔吉·B·肖特

瑞典乌普萨拉大学外科科学、功能药理学和神经科学系

摘要

背景

抑郁症是一种主要的心理疾病，具有全球性的负担，治疗效果不佳，生物标志物也有限，因此诊断主要依赖于行为方法而非生物学方法。尽管有越来越多的个体代谢组学研究在探讨抑郁症，但全面的荟萃分析仍然不足。

方法

在这项研究中，我们进行了三项荟萃分析，整合了11个公开的血液质谱（MS）数据集，共包含1050个样本（386名抑郁症患者，664名对照组）和1111种独特的代谢物。我们使用了稳健排名聚合（RRA）、均匀流形近似与投影（UMAP）聚类以及偏最小二乘判别分析（PLS-DA）作为补充的综合方法。

结果

我们识别出42种发生了变化的代谢物，其中谷氨酸、天冬氨酸、2-羟基丁酸和酮体的水平一致升高，而甘氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸、支链氨基酸、柠檬酸和尿素循环中间体的水平则降低。RRA再现了谷氨酸能系统、色氨酸、芳香族氨基酸和支链氨基酸代谢的强烈紊乱。通路富集表明氨基酸、氮和核苷酸代谢以及神经递质信号传导存在协调性变化。

结论

这些结果共同表明，神经递质合成和信号转导的失调、大脑中兴奋-抑制循环的紊乱、能量代谢的改变以及氮和核苷酸代谢的异常都促进了抑郁症的发展。这种代谢组学特征为开发新的治疗和诊断方法提供了潜在的切入点。

引言

抑郁症是一种精神健康障碍，其终生患病率约为10-15%，是全球自杀和死亡的主要原因之一（Kim等人，2025年）。根据世界卫生组织（WHO）的数据（抑郁症和其他常见精神障碍，2026年），预计到2030年抑郁症将成为全球最大的疾病负担。根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5），抑郁症的特点是持续性低情绪、快感缺失、认知障碍、疲劳以及睡眠或食欲紊乱（美国精神病学协会，2013年）。诊断主要依赖于临床访谈，这凸显了该疾病的主观性和异质性。尽管药物疗法有所进步，但当前的抗抑郁治疗在30-50%的病例中仍然无效（Hodes等人，2015年），大约75%的患者会出现复发性抑郁发作（Slavich和Irwin，2014年）。这些观察结果突显了迫切需要生物标志物来改善诊断、预后和治疗分层。

目前已有几种抑郁症发病机制模型，但没有一个能够完全解释该疾病的病理生理学机制。先前的研究表明，大脑中的氧化应激和线粒体功能障碍（Tobe，2013年）、神经炎症（Liu等人，2025年）以及兴奋/抑制循环失衡（Sarawagi等人，2021年；MacDonald等人，2019年）参与了抑郁症的发生。其他研究还指出脂质代谢紊乱、下丘脑-垂体-肾上腺轴的慢性激活（Keller等人，2017年）、氧化剂-抗氧化剂失衡（Czarny等人，2018年）以及慢性低度炎症（Otte等人，2016年）也与抑郁症有关。经典的神经递质失衡假说认为，多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能信号传导的失调在情绪障碍中起着重要作用。5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）这种5-羟色胺代谢物的浓度升高与抑郁症患者的自杀行为和攻击性行为有关（Goodwin，1986年）。抑郁症患者的血浆中也发现了血清素水平的改变；然而，这些变化可能是由于之前使用抗抑郁药物所致（Moncrieff等人，2023年）。参与动机奖励方面的多巴胺水平降低可能导致抑郁症患者出现快感缺失（Treadway和Zald，2011年）。γ-氨基丁酸（GABA）系统是中枢神经系统（CNS）中的主要抑制性神经递质系统，在调节涉及情绪控制的不同脑区的神经元兴奋性和抑制性方面起着关键作用（Massat等人，2000年）。研究发现抑郁症患者的血清GABA水平较低（Shiah和Yatham，1998年），而多项研究显示谷氨酸水平升高（MacDonald等人，2019年）。这些综合变化表明抑郁症反映了神经兴奋-抑制平衡的广泛紊乱。

代谢组学已广泛应用于研究包括癌症、心血管疾病和神经精神疾病在内的多种疾病中的系统性代谢失调（Rafique等人，2025年；Iqbal等人，无日期）。代谢组学通过分析生化反应的中间产物和最终产物，成为探索抑郁症发病机制的宝贵工具，为治疗提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。与基因组学或转录组学相比，代谢组学的特征尚未得到充分研究。分析平台、检测仪器和提取方法的差异，以及个体和样本之间的生物学变异性，使得需要开发稳健的生物信息学流程来协调和预处理代谢组学数据，以便进行大规模的综合性分析。用于跨研究分析大规模代谢组学数据集的标准流程仍然有限，尚未完全开发。

先前的荟萃分析和系统评价试图探讨抑郁症中的代谢物丰度差异，并寻找潜在的生物标志物。然而，由于纳入的数据集数量较少、使用的仪器和提取技术不同、研究设计多样，以及未对可能的协变量和治疗计划进行调整，导致结果存在较高的异质性。 beberapa 使用核磁共振（NMR）的大型荷兰队列研究报道了 lipid 类型和氨基酸的显著变化。例如，Bot等人（Bot等人，2020年）发现了脂蛋白谱型的变化，包括高密度脂蛋白的减少和极低密度脂蛋白及甘油三酯的增加，而其他研究则指出视黄醇、卵磷脂、甘露醇/山梨醇和谷氨酸的水平升高，同时尿酸、2-氨基辛酸、血清素、亮氨酸（Leu）和溶血磷脂酸的水平降低（van der Spek等人，2023年）。在同一人群中进行的小规模分析显示异亮氨酸、极低密度脂蛋白胆固醇和糖蛋白乙酰基的水平升高，同时高密度脂蛋白胆固醇水平下降（de Kluiver等人，2023年）。系统评价汇总了已发表的统计摘要，进一步强调了抑郁症患者中氨基酸（特别是谷氨酸、甘氨酸（Gly）、苯丙氨酸（Phe）、亮氨酸（Leu）、色氨酸（Trp）和丙氨酸（Ala）以及犬尿氨酸途径代谢物、柠檬酸、甲酸盐和尿酸的改变（MacDonald等人，2019年；Guerreiro Costa等人，无日期；Gao等人，2025年；de Kluiver等人，2021年；Pu等人，2021年）。

尽管付出了这些努力，但对抑郁症代谢基础的理解仍然不明确。虽然个别研究已经确定了一些特定的代谢物或通路，但尚未有研究使用来自质谱（MS）代谢组学数据的代谢物强度进行全面的荟萃分析。因此，本文旨在利用公开获得的代谢组学数据，在386名抑郁症患者和664名健康对照组（HC）之间识别差异性代谢物，同时考虑可能的协变量。我们是首次对11个血液数据集中的差异性代谢物进行荟萃分析，比较了抑郁症患者和健康对照组之间的代谢物特征。

章节摘录

数据集

我们在开放获取的存储库中搜索与抑郁症相关的代谢组学数据集，包括Metabolomics Workbench、MetaboLights、GNPS、ProMenda和MetaboBank，使用的关键词为“depression”、“MDD”、“major depressive disorder”、“psychiatry”和“metabolomics”。

选择这些数据集的主要标准是：1）仅限人类样本；2）使用质谱（MS）作为分析方法；3）包含由健康参与者组成的对照组（例如，没有精神疾病）；4）

结果

本研究的主要目标是比较来自三个开放获取数据库的11个代谢组学数据集中抑郁症患者和健康对照组（HC）的血液代谢组。本研究共包含1050个样本，其中386名为抑郁症患者，664名为健康对照组。所有数据集中共发现了1642种代谢物，其中1111种为独特的代谢物。大多数代谢物是氨基酸和肽（163种）、脂肪酸（FAs）（123种）、单糖（45种）

讨论

我们的研究是迄今为止最全面的代谢组学荟萃分析，整合了血液样本以识别抑郁症患者中的分子紊乱。我们是首次使用公开的、统一的统计流程对多个队列的代谢组学谱型进行重新处理、协调和荟萃分析，提供了一种可应用于多种目的的分析方法。我们进行了三次独立的荟萃分析，测试了几种模型

CRediT作者贡献声明

亚历山德拉·帕尼纳：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、方法学、正式分析、数据管理、概念化。亚历山德·V·索科洛夫：写作——审阅与编辑、方法学、数据管理、概念化。米哈伊尔·M·汉多金：写作——审阅与编辑、概念化。尼古拉·奥斯科尔科夫：写作——审阅与编辑、方法学、概念化。罗伯特·弗雷德里克松：写作——审阅与编辑、概念化。赫尔吉·B·肖特：

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来改进手稿中某些句子/段落的表述和结构。使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对出版物的内容负全责。

资助

本工作得到了Brain Research Foundation的资助（FO2024-0229 和 FO2025-0278）。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：赫尔吉·B·肖特的研究由Brain Research Foundation提供资金支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

本研究使用了在本研究之前已公开的公开数据集。数据来自11个队列

致谢

HBS得到了瑞典脑研究基金会的支持。