综述：精神疾病与新兴认知障碍/衰退在罕见遗传性疾病中的共现：一项综述性研究

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：The cooccurrence of psychosis and emergent cognitive impairment/decline in rare genetic disorders: A scoping review

　　马克·A·科林
卡尔加里大学霍奇基斯脑研究所马西森心理健康研究与教育中心精神病学系，加拿大阿尔伯塔省卡尔加里

**摘要**
**目的**
认知障碍是精神分裂症的核心特征，而精神病可出现在多种类型的痴呆症中。尽管某些个体的精神病或痴呆症的发展可能与罕见的基因变异有关，但迄今为止尚无综述探讨可能导致这两种情况的基因障碍谱系。鉴于对相应鉴别诊断的临床意义，本范围综述旨在识别所有可能同时增加精神病和认知衰退风险的罕见基因障碍。

**方法**
本综述通过PubMed和Scopus进行了连续的文献搜索。第一次搜索结合了与精神病、认知衰退和遗传学相关的术语；第二次搜索旨在找到描述在第一次搜索中确定的疾病（及相关疾病）患者出现精神病症状的任何额外文章。去除重复条目后，保留了提供关于精神病和新发认知障碍/衰退的个体特定信息的文章（前提是没有其他解释能说明这些症状的原因）。

**结果**
两次搜索分别获得了151篇和230篇符合条件的文章，对应52种基因障碍/基因障碍类别和90个基因。虽然有些基因障碍众所周知会导致精神病和痴呆症，但其他基因障碍仅偶尔与其中一种相关。

**结论**
本范围综述强调了多种可能导致精神病和新发认知障碍/衰退的基因疾病。它也为完成该主题的特定疾病系统综述奠定了基础。

1. **引言**
大多数精神分裂症患者表现出临床上显著的认知障碍（McCleery和Nuechterlein, 2019），许多人被诊断为痴呆症（Stroup等人, 2021）。由于各种类型的痴呆症既可与原发性精神病共存，也可能独立导致精神病症状，因此对于经历精神病的患者来说，认知衰退可能是一个诊断难题（Colijn等人, 2022）。考虑到精神分裂症中观察到的认知特征/轨迹的多样性，这一点尤为重要。尽管已有大量综述描述了不同类型痴呆症中精神病症状的发展，但没有一篇专门针对罕见基因疾病的。值得注意的是，许多罕见基因疾病可以导致精神病（Colijn, 2024）、痴呆症（Huq等人, 2021）或两者皆有（Badenoch等人, 2025；Chatterjee等人, 2024；Colijn和Ismail, 2024；Nia, 2014；Trakadis等人, 2018；Walterfang等人, 2013）。在这种情况下做出正确的诊断具有重要的临床意义，因此有必要更好地描述相关基因障碍的谱系。
因此，本范围综述旨在识别所有可能同时增加特定患者精神病和认知衰退风险的罕见基因障碍。次要目标是确定每种已识别障碍的已发表报告中的患者特定临床信息数量。将本综述限制在包含患者特定信息的文章中的原因是双重的：1）鉴于这些疾病的罕见性，许多疾病可能只有病例报告/系列报道；2）在较大规模的研究中，提供的临床信息往往较少/模糊，难以验证同一患者中两组症状的共存及其潜在关联。
重要的是，由于已有关于这些疾病的精神病表现的丰富文献（例如，C9ORF72-、GRN-和MAPT相关的额颞叶痴呆、APP-、PSEN1/2-和SORL1相关的阿尔茨海默病、亨廷顿病以及各种可遗传的朊病毒疾病），因此排除了那些相对常见且描述明确的、能导致精神病的基因型痴呆症。只有当认知衰退/退化发生在非常早期的发育期之后时，基因神经发育障碍才符合纳入标准。

2. **方法**
本范围综述遵循Joanna Briggs研究所的方法论（Peters等人, 2015）并遵循了“系统评价和元分析扩展的范围综述首选报告项目”指南（Tricco等人, 2018）。

2.1. **搜索策略**
搜索工作于2025年7月开始，使用PubMed和Scopus进行，分为两个独立但相关的阶段。第二次搜索是为了确保识别尽可能多的相关文章。初次搜索使用了与精神病、痴呆/认知衰退和基因障碍相关的术语组合。重要的是，应用了过滤器来限制结果为病例报告（以及病例系列）和信件（这些也常常只包含单个病例）。PubMed搜索返回了2364条结果（应用过滤器后剩251条），Scopus搜索返回了3911条结果（应用过滤器后剩553条）。去除重复条目后，剩余632篇文章，其中324篇被检索并进行了手动审查。具体的搜索术语和搜索过程分别在补充信息文件和补充图1中概述。
第二次搜索完成于2025年9月，旨在找到第一次搜索中确定的基因障碍及相关疾病中出现的任何额外精神病报告（例如，其他尿素循环障碍、其他遗传性帕金森病、其他痉挛性截瘫和其他脊髓小脑性共济失调）。还包括了各种障碍及其相应基因的别名/同义词（来自OMIM和GeneReviews?），以确保不会遗漏任何报告。唯一的例外是脊髓小脑性共济失调和痉挛性截瘫，因为这类疾病类型/致病基因众多；因此，第二次搜索中仅包括这些分类标签以及第一次搜索中确定的特定类型的相关关键词。由于“脊髓小脑性共济失调”和“痉挛性截瘫”这些术语的敏感性，预计大多数相关文章都能被捕获。第二次搜索未使用与痴呆相关的术语，以避免遗漏任何报告，特别是考虑到所有涉及的障碍均已证实会增加认知衰退的风险。第二次PubMed搜索返回了2675条结果（应用过滤器后剩695条），Scopus搜索返回了4640条结果（应用过滤器后剩1150条）。去除重复条目后，剩余1377篇文章，其中许多来自第一次搜索。最终共检索并手动审查了943篇报告。

2.2. **纳入标准**
仅纳入了描述人类的英文文章。排除撤回的文章。最初仅保留了描述或暗示存在精神病症状以及认知障碍的文章。至少在第二次搜索中，文章必须描述或暗示在已知会增加认知衰退风险的基因障碍背景下出现精神病症状。除了提供精神病症状细节的文章外，还纳入了那些被诊断为原发性精神病（例如精神分裂症）或明确报告有精神病症状的文章（在没有其他相关信息的情况下）。

在汇总两次搜索的所有保留文章后，只有符合额外标准的文章最终被纳入最终的综合表格（补充表3）。总结来说，文章最终被保留的条件是：1）记录了认知障碍，并且这种障碍可能是新发且进行性的；2）个体的精神病症状显然不是由药物或其他医疗状况引起的（例如多巴胺能药物或癫痫发作）；3）对所讨论的基因变异的致病性几乎没有疑问。关于这三个纳入/排除标准的更多详细信息在补充信息文件中说明。

2.3. **研究选择**
本文作者审核了标题和摘要，并检索了所有可能符合纳入标准的文章以进行进一步审查。

2.4. **数据提取**
数据提取由本文作者完成。数据记录在预定的表格模板中（从中生成了补充表格）。除了确认所需症状的存在外，还记录了相关基因障碍的名称、致病基因（或变异体，如适用），以及是否认为该变异体具有致病性/可能具有致病性（前提是已完成基因检测）。此外，还记录了任何使用的精神病模拟物质/药物以及任何可能相关的医疗状况，并根据提供的信息确定了这些因素可能导致个体出现精神病症状的可能性。

虽然一些文章描述了多个个体，但这通常没有反映在补充表格中，因为提取这些信息超出了本综述的范围。唯一的例外是补充表3中包含了每篇文章中符合纳入标准的男性和女性人数。如果一篇文章描述了多个个体，则表格中的标注反映了最符合本综述纳入标准的个体。例如，如果某人的精神病症状没有明显的原因（如癫痫发作或药物），那么该个体将优先选择。最后，在相同基因中的致病变异可能导致不同的神经精神表型时，相关文章在表格中仅列出一次，并根据最常见的认知障碍类型进行分类。例如，尽管Kufor-Rakeb综合征有时被归类为伴有脑铁积累的神经退行性疾病（NBIA），但它首先被认为是早发性帕金森病的一种类型。

3. **结果**
第一次搜索发现了199篇符合初始纳入标准的文章（补充表1），第二次搜索发现了508篇文章（补充表2）。应用上述额外排除标准后，第一次搜索剩余151篇，第二次搜索剩余230篇。这381篇文章在补充表3中列出，包括52种基因障碍/基因障碍类别，对应90个不同的基因（或较大的染色体修饰），不包括结节性硬化症病例（这些病例可能是由TSC1或TSC2的变异引起的）。该列表也在表1中给出。值得注意的是，对于一些疾病，没有报告提及基因检测（例如α-甘露糖苷贮积症、谷胱甘肽合成酶缺乏症、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症和结节性硬化症）。绝大多数论文提供了有关生物性别的信息。总共，在所有符合条件的文章中，发现了225名女性和220名男性符合上述标准，还有一些个体的性别未知或未报告。

**表1.**与精神病和认知功能障碍/衰退同时发生的遗传疾病

**疾病** **CNV/Gene** **3q29缺失综合征** **3q29缺失** **肾上腺白质脑病** **ABCD1** **亚历山大病** **GFAP** **α-甘露糖苷贮积症** 未通过基因检测发现相关报告 **天冬氨酰葡萄糖胺尿症** **AGACADASIL** **NOTCH3** **CARASIL** **HTRA1** **遗传性胱氨酸C淀粉样血管病** **CST3** **脑腱黄瘤病** **CYP27A1** **CSF1R相关疾病** **CSF1R** **齿状核-红核-苍白球萎缩症** **ATN1** **DNMT1相关疾病** **DNMT1** **Erdheim-Chester病** **BRAFF** **法布里病** **Fahr病（原发性家族性脑钙化）** **SLC20A2**, **MYORG** **FMR1疾病** **FMR1** **额颞叶痴呆（罕见遗传形式）** **CHMP2B**, **MATR3**, **TARDBP**, **UBQLN2**, **VCP** **戈谢病** **GBA1** **谷胱甘肽合成酶缺乏** 未通过基因检测发现相关报告 **HSD10疾病** **HSD17B10** **高半胱氨酸尿症（钴胺素C缺乏，MTHFR缺乏）**

**注：**
- CNV（拷贝数变异）和Gene（基因）是遗传学研究中常用的术语，表示基因组中特定序列的重复或缺失。
- 上述疾病名称及缩写为国际医学文献中的通用名称，可能因研究或来源不同而有所差异。
- 文中提到的“未通过基因检测发现相关报告”表示没有通过基因检测确认该疾病与所描述症状的关联。

**讨论**
本综述确定了52种遗传疾病，在这些疾病中，有已发表的报道指出个体同时存在精神病和认知功能障碍或衰退。这些疾病涉及90个基因的变异，在少数情况下还包括较大的染色体异常（若包括结节性硬化症，则为91-92个基因）。
许多这类疾病已知会导致精神病和认知功能障碍，例如钴胺素C缺乏症（Sloan等人，1993年）、威尔逊病（Litwin等人，2018年）、肾上腺白质脑病（Rosebush等人，1999年）等。然而，也有一些疾病在文献中的关联描述较少，如亚历山大病、天冬氨酰葡萄糖胺尿症、遗传性胱氨酸C淀粉样血管病等。
尽管许多疾病在临床表现上差异显著，但本综述仍提供了一个较为全面的诊断框架，有助于理解这类疾病中精神病和认知功能障碍的同时发生。未来针对特定疾病的系统评价应进一步探讨症状的详细特征、发病时间、治疗反应以及疾病进展对症状的影响。

**局限性**
1. 由于文献搜索范围较广，可能遗漏了一些方法学上不同的研究（尤其是大型队列研究）。
2. 一些疾病的文献中未提及认知功能障碍的具体类型或发生时间，可能导致相关信息的缺失。
3. 部分报告的信息质量较低，可能无法准确反映症状的实质。

**结论**
本综述揭示了大量罕见遗传疾病会导致精神病和认知功能障碍的同时发生，为未来针对这些疾病的系统评价和研究奠定了基础，有助于更深入地理解这两种症状之间的关联。