摘要
经常观察到携带Capicua（CIC）重排的患者在临床表现上存在差异。例如，典型的CIC::DUX4融合与软组织肿瘤相关，而CIC::NUTM1融合通常定位于中枢神经系统（大脑/脊髓）。由于缺乏分子工具，这些差异的成因尚不明确。为了解决这一问题，我们为CIC::NUTM1、CIC::LEUTX和ATXN1::DUX4生成了基于患者信息的合成编码序列，并在结构-功能研究和遗传学斑马鱼模型中对其进行了验证。我们发现，CIC::NUTM1驱动的转录程序与CIC::DUX4不同，这是由于CIC::NUTM1具有一个C端功能域；CIC::LEUTX通过LEUTX转激活序列弱激活CIC目标基因；而ATXN1::DUX4则通过ATXN1 AXH结构域上调CIC目标基因。我们的研究结果表明，CIC融合的配体可能会影响整个融合癌蛋白的活性。
这些第一代合成工具揭示了特定配体基因的分子机制，同时提供了一个前所未有的资源，用于研究除了CIC::DUX4之外的CIC家族融合，从而有助于深入研究这一罕见癌症亚群。
数据可用性
编码CIC::DUX4、CIC(ex20)::NUTM1(ex6)、CIC(ex18)::NUTM1(ex3)、HA-CIC::LEUTX和HA-ATXN1::DUX4的质粒可在Addgene网站（质粒编号247361至247365）上获取。本文描述的其他构建也可根据需求提供。我们生成的RNA-seq数据已存入GEO数据库，存取号为GSE295623、GSE295624和GSE295625，并在发表日期后对公众公开。用于患者来源的CIC::DUX4与CIC::NUTM1分析的RNA-seq数据之前已发表（20），并存储在欧洲基因组-表型档案库（European Genome–Phenome Archive）中，数据集编号为EGAD00001003121。未裁剪的Western blot图像和Ponceau S加载对照图像可在补充数据集S2中找到。所有原始代码均可在https://github.com/cuylerluck/CICfamily_models获取，并在发表日期后对公众开放。如需重新分析本文报告的数据，可向主要联系人咨询以获取额外信息。
