对于伴有间质性肺病的早期肺癌患者，立体定向消融放疗或手术的治疗效果

《Radiotherapy and Oncology》：Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy or surgery for early-stage lung cancer in patients with interstitial lung disease

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**Mathijs L. Tomassen | Suzan F.M. Nijman | Esther J. Nossent | Iris A. Simons | Chris Dickhoff | Onno M. Mets | Teodora Radonic | Bart G. Boerrigter | Martijn van Dorp | David J. Heineman | Merle I. Ronden Kianoush | Idris Bahce | Cornelis J.A. Haasbeek | Famke L. Schneiders | Joost J.C. Verhoeff | Peter S.N. van Rossum | Suresh Senan**
**阿姆斯特丹大学医学中心（Amsterdam UMC）**
**地点：**阿姆斯特丹自由大学（Vrije Universiteit Amsterdam），放射肿瘤科（Radiation Oncology），De Boelelaan 1117，阿姆斯特丹，荷兰

**摘要**
**目的/目标：** ASPIRE-ILD（n = 39）和WJOG-6711-L（n = 39）研究表明，对于选定的早期非小细胞肺癌（NSCLC）和间质性肺疾病（ILD）患者，立体定向消融放疗（SABR）和手术可能是可行且安全的。关于患者结局的实际数据有限。我们分析了在一个转诊中心治疗的ILD合并肺癌患者中SABR和手术的结局。

**材料/方法：** 我们回顾性研究了2006至2024年间，经过ILD专家组常规预治疗评估后，接受SABR或手术的I-II期ILD肺癌患者的情况。主要结局指标为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用了未调整和逆概率治疗加权（IPTW）分析方法进行评估。次要终点包括预后因素和肺部不良事件。

**结果：** 共有67名I-II期ILD肺癌患者接受了手术（n = 33）或SABR（n = 34）。接受手术的患者通常年龄较轻，WHO性能状态更好。术后两年PFS分别为54%和53%；两年OS分别为68%和56%。经过IPTW调整后，手术组和SABR组在PFS（HR 1.18，95%CI: 0.48–2.90；p = 0.710）或OS（HR 0.94，95%CI: 0.38–2.31；p = 0.890）方面没有显著差异。所有患者中有21%（n = 14）发生了16起肺部不良事件，包括ILD恶化（n = 3）、手术并发症（n = 6）和放射性肺炎（n = 7），各治疗组之间没有显著差异。进行性肺纤维化与较差的PFS和OS独立相关。

**结论：** 对于患有早期肺癌的ILD患者，SABR和手术是可行的根治性选择。由于潜在的毒性风险似乎是可以接受的，因此诊断不应妨碍这些患者接受根治性治疗。

**引言：** 间质性肺疾病（ILD）是指一组超过200种以弥漫性肺实质病变为特征的疾病[1]。肺纤维化是最终常见的病理过程，其特征是成纤维细胞激活和肺组织不可逆的瘢痕形成[2]。特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性的间质性肺疾病[3]。在非IPF ILD患者中，有18–32%会在疾病过程中发展为进行性肺纤维化（PPF）[4]，[5]，[6]。在患有纤维化ILD的患者中，肺癌的发生率为6–14%，而在非纤维化ILD患者中仅为1–2%[7]，[8]，[9]，[10]。此外，患有早期肺癌和ILD的患者的生存结局明显较差[11]。

**表1. 接受手术或SABR治疗的I-II期肺癌-ILD患者的基线特征:**

| 类别 | 数量 | 百分比 |
| --- | --- | --- |
| 手术（n = 33） | 33 | % |
| SABR（n = 34） | 34 | % |
| 年龄（中位数（IQR） | 67.2（±8.8） | 74.3（±8.1） | 0.001 |
| 性别（男性/女性） | 24（73%） | 23（68%） | 0.650 |
| 吸烟状况 | 目前戒烟 | 从未吸烟 | 3（9%） | 22（69%） | 12（2%） | 21（62%） | 0.591 |
| 吸烟年数（中位数） | 30（23–45） | 40（28–50） | 0.083 |
| WHO性能状态 | 0 | 1 | 2 | 3 | 缺失 | 16（50%） | 3（9%） | 0（0%） | 15（15%） | 16（49%） | 10（30%） | 2（6%） | 10.003 |
| ILD诊断 | IPF | 特发性NSIP | SR-ILD | 无法分类的ILD | CTD-ILD | COP | 8（24%） | 4（12%） | 4（12%） | 3（9%） | 8（24%） | 4（13%） | 2（6%） | 8（26%） | 9（26%） | 3（9%） | 1（3%） | 0（0%） | 0.079 |
| PPF vs 无PPF ILD表型 | 12（36%） | 16（47%） | 0.375 |
| HRCT上的UIP模式 | 11（33%） | 13（38%） | 0.676 |
| 诊断方法 | PET | CT | EBUS | 纵隔镜检查 | 病理学 | 8（24%） | 1（3%） | 21（64%） | 0（0%） | 22（67%） | 5（15%） | 1（3%） | 18（53%） | 2（6%） | 21（60%） | 0.324 | 1.000 | 0.375 | 0.493 | 0.750 |
| 肿瘤类型 | 腺癌 | 鳞状细胞癌 | 小细胞癌 | 其他 | 缺失（病理类型不可用） | 13（39%） | 4（12%） | 3（10%） | 0 | 3（16%） | 13（69%） | 1（5%） | 2（10%） | 15 | 0.211 |
| 肿瘤位置 | 右上叶 | 右中叶 | 右下叶 | 左上叶 | 左下叶 | 其他 | 6（18%） | 0（0%） | 6（18%） | 9（27%） | 12（37%） | 0（0%） | 7（21%） | 3（9%） | 9（27%） | 8（23%） | 6（17%） | 1（3%） | 0.242 |
| 临床T分期 | T1 | T2 | T3 | 8（22%） | 4（12%） | 2（6%） | 1（62%） | 13（38%） | 0（0%） | 0.228 |
| 临床TNM分期 | I期 | II期 | 6（18%） | 21（62%） | 13（38%） | 0.071 |
| 肺功能（中位数（IQR） | FEV1 (% 预测值） | FVC (% 预测值） | DLCO (% 预测值） | 7–10 | 1 | 93（82–106） | 47（41–63） | 81（69–102） | 96（76–108） | 49（38–55） | 33 | 30.8 | 2 | 50.2 | 16 |
| GAP指数 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 8（26） | 3（10） | 0（0） | 20（0） | 0（0） | 3（9） | 16（50） | 5（16） | 6（19） | 2（6） | 20.051 |
| 同时进行的抗纤维化治疗 | 正规使用 | 非正规使用 | 10（30%） | 5（15%） | 18（55%） | 5（15%） | 2（6%） | 27（79%） | 0.094 |
| 治疗期间的免疫抑制治疗 | 泼尼松龙 | 噬菌体莫芙匹利醇 | 泼尼松龙 + 噬菌体莫芙匹利醇 | 泼尼松龙 + 甲氨蝶呤 | 泼尼松龙 + 来氟米特 | 3（23%） | 1（8%） | 0（0） | 1（8%） | 1（8%） | 6（86%） | 0（0） | 0（0） | 1（17%） | 0（0） | 0.093 |
| 诊断年份 | 2006 | 2009–2010 | 2013–2014 | 2015–2016 | 2017–2018 | 2019–2020 | 2021–2022 | 2023–2024 | 0（0） | 1（3） | 2（6） | 1（3） | 5（15） | 10（30） | 14（42） | 1（3） | 4（12） | 3（9） | 2（6） | 8（23） | 3（9） | 12（35） | 1（3） | 0.001 |

**注释：**
- 数据来源于阿姆斯特丹大学医学中心的临床记录和多学科登记系统。
- 伦理委员会批准了这项研究，并免除了知情同意的要求。
- 研究对象为2006至2024年间被诊断为肺癌并同时患有ILD的成人（≥18岁），且ILD诊断经过多学科团队验证。排除复发性肺癌患者和有第二个原发肿瘤的患者。
- 分析重点是I-II期疾病（根据第8版TNM分期标准）。
- 根据GAP指数和临床因素（如WHO性能状态、近期临床恶化、合并症）评估患者的生存预期。
- SABR和手术的比较使用了未调整的生存分析；对于连续变量使用了Mann-Whitney U检验，对于参数变量使用了t检验。
- ILD严重程度采用Gender-Age-Physiology（GAP）指数评估。
- 初始比较使用了未调整的生存分析；通过Kaplan-Meier曲线显示生存曲线可能交叉，因此进行了IPTW校正。
- 结果显示手术组和SABR组在PFS和OS方面没有显著差异。
- 抗纤维化治疗的使用情况也被纳入分析。
- 下载的高清图片和完整尺寸图片分别提供了研究流程图和患者特征总结。

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（注：由于文本较长，部分内容已按格式要求进行了简化。实际报告可能包含更详细的信息和表格。）进行了6例（18%）开放式胸廓切开术和3例（9%）非插管胸腔手术（NITS）。切除手术包括15例（45%）的肺叶切除术、10例（30%）的楔形切除术和8例（25%）的段切除术（见补充图1）。在34例接受SABR的患者中，17例（51%）在线性加速器上接受了锥形束CT引导的治疗，其中18例（53%）在自由呼吸时进行，1例（3%）在呼气门控时进行。15例（44%）采用了在使用视觉反馈的屏气MR引导放疗[22]。SABR的剂量方案包括60 Gy/8次分割（n=13，38%）、55–60 Gy/5次分割（n=13，38%）、54 Gy/3次分割（n=4，12%）、60 Gy/12次分割（n=2，6%）和30–34 Gy/1次分割（n=2，6%）（见补充图2）。所有患者的平均随访时间为40.0个月（四分位数范围[IQR] 24.4–78.5个月）。术后2年的无进展生存率为54%（95%置信区间：34%–74%），而SABR术后为53%（95%置信区间：36%–70%），中位无进展生存时间分别为28.3个月和25.9个月。术后2年的总体生存率为68%（95%置信区间：49%–87%），SABR术后为56%（95%置信区间：39%–73%），中位总体生存时间分别为32.0个月和25.9个月。未调整的36个月内RMST差异（手术 vs SABR）显示，总体生存时间SABR延长了5.3个月（95%置信区间：?0.37–10.59；p=0.062），无进展生存时间SABR延长了2.0个月（95%置信区间：?4.70–8.09；p=0.572）。未调整的HR值（手术 vs SABR）显示，总体生存率为0.53（95%置信区间：0.27–1.04；p=0.064），无进展生存率为0.71（95%置信区间：0.37–1.35；p=0.292；见图2a-b）。还应考虑选择偏倚的问题，因为本研究纳入的患者是根据预计生存期超过1年这一标准而被选中接受根治性治疗的，这符合试验要求。本身这一标准可能导致患者的生存期和毒性反应结果比未进行筛选的人群更为理想[16]。第四，尽管使用了IPTW（Individualized Proportional Weighting）分析来校正这一因素，但SCLC（小细胞肺癌）患者并未被排除在外，较差的预后仍可能影响最终的整体生存结果[40]。最后，尽管通过其他医院的转诊医生和全科医生进行了随访，我们仍认为仍有一些毒性事件或疾病进展可能被漏诊。

总之，本研究表明，SABR（立体定向放射治疗）和手术都是适合特定I-II期肺癌合并ILD（间质性肺疾病）患者的治疗选择。SABR在年龄较大、身体状况较差的患者中也能取得类似的生存结果，这支持了其作为手术可行替代方案的合理性。我们的研究结果强调了为这一高风险群体制定个性化、多学科治疗计划的重要性。由于缺乏随机对照数据，我们的发现为常规ILD-MDT（多学科治疗）评估后改善治疗效果提供了宝贵的实际证据。

**作者贡献声明：**
- Mathijs L. Tomassen：撰写、审稿与编辑、原始稿件编写、数据可视化、软件使用、方法学设计、研究实施、数据分析、概念形成。
- Suzan F.M. Nijman：撰写、审稿与编辑、研究指导、方法学设计、数据管理、概念形成。
- Esther J. Nossent：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据管理。
- Iris A. Simons：撰写、审稿与编辑、数据管理。
- Chris Dickhoff：撰写、审稿与编辑、数据管理。
- Onno M. Mets：撰写、审稿与编辑。
- Teodora Radonic：撰写、审稿与编辑、概念形成。
- Bart G. Boerrigter：撰写、审稿与编辑。
- Martijn van Dorp：撰写、审稿与编辑。
- David J. Heineman：撰写、审稿与编辑。
- Merle I. Ronden Kianoush：撰写、审稿与编辑。
- Idris Bahce：撰写、审稿与编辑。
- Cornelis J.A. Haasbeek：撰写、审稿与编辑、概念形成。
- Famke L. Schneiders：撰写、审稿与编辑。
- Joost J.C. Verhoeff：撰写、审稿与编辑。
- Peter S.N. van Rossum：撰写、审稿与编辑、原始稿件编写、数据可视化、验证、研究指导、方法学设计、数据分析、概念形成。
- Suresh Senan：撰写、审稿与编辑、原始稿件编写、研究指导、方法学设计、研究实施、概念形成。

**资金情况：**
本研究未接受任何外部资金的资助。