综述：非编码（nc）RNA与乳腺癌治疗相关后遗症：当前的证据与观点

《Radiotherapy and Oncology》：Non-coding (nc) RNAs and breast cancer treatment related sequelae: Current evidence and perspectives

　　朱丽叶特·蒙塔纳里（Juliette Montanari）| 塔蒂亚娜·维纳斯科-桑多瓦尔（Tatiana Vinasco-Sandoval）| 吉勒斯·勒梅特雷（Gilles Lema?tre）| 吉约姆·沃金（Guillaume Vogin）| 尼古拉·O·福尔图内尔（Nicolas O. Fortunel）
法国巴黎-萨克雷大学（Université Paris-Saclay）

**摘要**
乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球女性中最常见的恶性肿瘤。包括手术、化疗、放疗、内分泌疗法和靶向治疗在内的多模式治疗的进步显著提高了生存率。然而，这些改善往往被长期副作用所抵消，如神经病变、心脏毒性和纤维化，这些副作用极大地降低了幸存者的生活质量。近期在非编码RNA（non-coding RNA, ncRNA）生物学方面的发现改变了我们对治疗效果和相关毒性的分子机制的理解。非编码RNA（包括微小RNA（microRNAs, miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs, lncRNAs）和环状RNA（circular RNAs, circRNAs））调节着细胞凋亡、氧化应激、炎症和细胞外基质重塑等重要过程，从而影响这些并发症的发展和进展。在这篇综述中，我们更新了传统乳腺癌治疗的主要副作用，并总结了将ncRNA与导致这些治疗相关问题的分子和细胞过程联系起来的当前证据，强调了它们作为诊断、预后和治疗工具的潜力，以改善患者生存状况并实现个性化癌症护理。

**引言**
乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的癌症类型，也是女性癌症相关死亡的主要原因，每年新增确诊病例约230万例，死亡人数达66.6万例[1]。乳腺癌根据组织学特征分为三类：表达激素受体（雌激素或孕酮受体）的乳腺癌、表达人表皮生长因子受体2（HER2+）的乳腺癌以及 triple-negative 乳腺癌[2, [3]，后者的预后最差[4]。乳腺癌的管理采用多模式方法，包括手术、放疗（RT）、化疗（CT）、激素疗法、靶向疗法和免疫疗法[5]。尽管这些方法显著提高了生存率，但治疗相关的毒性仍然是一个主要的临床挑战。在一个大型生存者队列（n = 1353）中，超过50%的长期生存者经历了中等到严重的症状负担，这对生活质量（QoL）产生了显著影响[6, [7]。例如，根据Hill-Kayser等人的研究，在平均2.3年的随访期间，患者报告最多的晚期效应是认知变化（58%）、性变化（55%）、皮肤质地/颜色变化（50%）以及慢性疼痛/麻木/刺痛（39%）[8]——这些情况可能导致额外的医疗费用、社会歧视、失业和贫困[9]。

总体而言，这些证据表明患者对治疗的反应差异很大，副作用的发生和严重程度受到个体生物学因素的影响，而这些因素尚未完全理解。近期在转录组学方面的进展揭示了非编码RNA生物学在塑造治疗反应中的关键作用，为理解治疗结果的分子基础提供了新的视角。这些非编码区域占转录组的90%以上，可转录成多种非编码RNA（ncRNA）分子。越来越多的证据表明，ncRNA在正常发育、生理过程和癌症中具有功能性作用，包括在乳腺癌中[10, [11]。根据200个碱基对的阈值，ncRNA被分为小非编码RNA（sncRNAs）和长链非编码RNA（lncRNAs）。sncRNA包括微小RNA（miRNAs）、小干扰RNA（small interfering RNAs）、piwi相互作用RNA（piwi-interacting RNAs）、小核RNA（small nucleolar RNAs）和小核RNA（small nuclear RNAs）[12, [13]。这些分子在细胞过程中起着重要的调节作用，尤其与乳腺癌治疗的效果和副作用密切相关。在sncRNA中，miRNAs是研究最广泛的类型，人类基因组中已鉴定出约2600种miRNAs。它们通过结合目标mRNA来抑制或增强基因表达，在细胞增殖、分化、凋亡和发育过程中发挥关键作用[10, [14]。越来越多的证据表明，特定miRNAs与化疗和放疗的耐药性以及副作用的调节有关，使它们成为改善治疗结果的有希望的目标[15, [16]。

**lncRNAs通过多种机制发挥作用，包括染色质重塑、miRNA的吸收以及直接的转录调控[17]。人类基因组中预测有超过27万种lncRNAs[14]，它们在表观遗传调控、转录控制和细胞代谢中起着重要作用，这些过程受损时会影响乳腺癌的进展和对治疗的反应[18]。在lncRNAs中，环状RNA（circRNAs）因其5′端和3′端通过共价键连接而成为一个独特的类别[13]。circRNAs参与miRNA的吸收、蛋白质相互作用、编码潜力以及母源基因的调控[19]。最近的研究表明，circRNAs在乳腺癌发生的各种特征中起着关键作用，如细胞凋亡、增殖增加和转移潜能增强，主要是通过影响转录后调控网络[20, [21]。**

**对ncRNAs在乳腺癌生物学中的日益深入的理解不仅有助于理解疾病机制和寻找可操作的分子靶点，还有助于制定策略来减少治疗相关毒性。这些进展可以提高治疗效果的同时保持生活质量。在这篇综述中，我们讨论了乳腺癌治疗的主要副作用，并总结了将ncRNA与导致治疗相关并发症的分子和细胞过程联系起来的当前证据。**

**搜索策略和选择标准**
为了撰写这篇叙述性综述，我们在PubMed/MEDLINE上进行了相关文献搜索，并通过交叉引用出版物的手动筛选以及专家贡献者的额外输入进行了补充。搜索使用了以下关键词组合：乳腺癌、乳腺癌生物学、乳腺癌治疗、放疗、化疗、激素疗法、靶向疗法、治疗毒性、晚期效应、乳腺癌后遗症（如神经病变、心脏毒性、纤维化）、放射诱导的纤维化、非编码RNA、微小RNA、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）、生物标志物、诊断、预后、人类队列、临床队列、患者、病例对照、动物模型、体外实验。文献回顾分几个阶段进行。首先，研究了描述乳腺癌生物学和主要治疗策略的论文，以提供临床背景，特别关注放疗。其次，查阅了关于非编码RNA的定义、分类和生物学功能的论文。第三，确定了研究ncRNA在治疗相关后遗症（如纤维化、神经病变和心脏毒性）中作用的论文。最后，特别关注了描述每种ncRNA如何调节涉及乳腺癌治疗后遗症的分子机制的论文。当临床研究、动物模型和体外实验提供了关于ncRNA介导的治疗相关不良效应的功能或机制洞察时，这些研究被纳入考虑范围。

**标准乳腺癌治疗及相关长期毒性**
乳腺癌的管理本质上是多学科的，包括手术、放疗（RT）、化疗（CT）、激素疗法、靶向疗法和免疫疗法[5]。然而，这些方法的好处通常伴随着普遍存在或特定的短期和长期毒性，这些毒性可能影响治疗的依从性、功能恢复和生活质量[5, [22], [23]。

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**图1. 从风险因素到治疗后果的乳腺癌连续体。**
左侧面板显示了与乳腺癌发展相关的主要风险因素，中间面板展示了乳腺癌的标准治疗方法，右侧面板展示了标准治疗的常见相关后遗症。使用BioRender制作。

**手术治疗**
手术仍然是大多数乳腺癌患者的主要治疗手段，旨在实现局部控制并提供预后信息。手术选项包括保乳手术（肿块切除术）结合放疗（lumpectomy）和根治性乳房切除术（radical mastectomy），两者的总体生存率相似[22, [24]。然而，手术过程可能导致多种并发症。短期副作用包括术后疼痛、积液（seroma）、感染和伤口愈合障碍。长期影响可能包括纤维化、神经损伤引起的感觉神经病变、淋巴水肿以及外观或功能损害，这些都会显著影响生活质量[25, [26]。

**化疗（CT）**
系统性化疗是早期和晚期乳腺癌的主要治疗方法。它可以在新辅助治疗中用于缩小局部晚期肿瘤，从而实现保乳；或者作为辅助治疗以消除残留的微小病灶。短期副作用主要包括恶心、呕吐、脱发、疲劳和骨髓抑制，这些都是由于快速分裂细胞的破坏所致。化疗在乳腺癌中的主要长期毒性涉及心脏、神经、生殖、认知和血液系统，其发生率取决于药物类型、累积剂量、患者年龄和并发症[5]。

**心脏毒性**
化疗中的心脏毒性是一个主要问题，包括充血性心力衰竭、心肌缺血、血栓栓塞事件、心律失常和传导问题[27]。化疗引起的认知障碍包括精神运动功能障碍、言语和工作记忆问题（“化疗脑”），以及可能长期存在的远端神经病变[28]。此外，化疗还被证明可以引起早发性更年期或闭经，这可能是暂时的也可能是永久的[29]。化疗药物还可能损伤血管和卵巢皮质及心脏组织的局部纤维化[30]。

**内分泌（激素）疗法**
内分泌疗法对于表达激素受体的乳腺癌至关重要，它通过靶向促进肿瘤生长的雌激素驱动信号通路来发挥作用[31]。短期副作用通常包括更年期症状，如潮热、情绪波动和阴道干燥[32, [33]。长期毒性可能包括骨质流失和骨折风险增加，以及血栓形成，极少数情况下还会导致子宫内膜癌[34, [35]。

**靶向疗法**
靶向疗法通过针对驱动肿瘤生长的分子异常，彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗[36]。短期毒性可能包括恶心、腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少（约60%的患者会出现3-4级中性粒细胞减少）；心电图上QT间期延长，以及肝胆系统异常[37, [38]。长期毒性包括心脏毒性，与治疗后多年心脏功能障碍和晚期心力衰竭的风险增加有关[39, [40]。

**免疫疗法**
乳腺癌具有较高的突变负担，使其更适合用免疫疗法治疗，特别是针对PD1-PDL1表达的免疫检查点，因为这种表达与更好的预后相关[41]。抗PD-L1单克隆抗体和PD-1抑制剂已被批准与化疗联合用于治疗局部晚期不可切除或转移性的三阴性乳腺癌[42, [43], [44]。免疫疗法可能会重新激活免疫系统，从而对正常细胞产生自身免疫反应或炎症症状，这些症状最常影响皮肤、结肠、肝脏和内分泌器官（垂体或甲状腺）[45]。

**放疗（RT）**
放疗是乳腺癌局部控制的关键组成部分，特别是在保乳手术后，它显著降低了局部复发率并提高了生存率[46]。对于肿瘤较大或伴有皮肤或淋巴结受累的患者，术后放疗是推荐的[47]。早期效应通常是短暂的，在前三个月内出现，包括皮炎、疲劳和乳房水肿；而晚期效应则影响高剂量区域内的缓慢更新组织。表1总结了典型的晚期临床表现、剂量-反应关系和发生率，强调了晚期纤维化、放射性皮炎、神经性疼痛、淋巴水肿和心脏并发症的范围[48, [49]。

**表1. 乳腺癌放疗的详细晚期临床效应。**

| 组织/系统 | 晚期毒性 | 临床特征 | 剂量相关风险/发生率 |
| ---------------------------| ---------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
| 浅表和深层软组织（皮肤、结缔组织和皮下组织）——乳腺区域 | 放射性萎缩相关疾病 |
脱发
毛细血管扩张
色素沉着障碍 |
| 皮肤干燥 | |
萎缩——硬化性放射性皮炎 |
剧烈组织硬化、收缩、与深层组织的粘连、变形、疼痛 |
| 神经性疼痛 | |
轻微刺激引发的灼烧感、短暂而剧烈的疼痛 |哭泣 sensation |
| 深部疼痛性溃疡（由轻微创伤引起） | |
皮下纤维化 |
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软组织顺应性和弹性降低，紧绷或功能障碍 | | |
| 剂量 > 50 Gy | ~16–28% | |
| 胸壁肌肉 |
肌炎伴挛缩 | |
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疼痛性挛缩，灵活性下降 | | |
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淋巴系统（腋窝后放疗） | | |
| 上肢淋巴水肿 |
手臂/前臂直径与对侧相比差异 > 2 cm | 8%（放疗 + 大范围腋窝清扫） vs. 2%（单独放疗） |
| 心脏系统 | | |
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放疗后 [47], [167], [168], [169] | | |
| 慢性心包炎 |
超声检查发现心包增厚或积液 | ~5%（如果心包接受剂量 > 40 Gy）；1%的死亡率 |
| 冠状动脉疾病 | | | |
| 左前降支动脉损伤；缺血 | | |
| （主要发生在左侧乳腺放疗中） | | |
| 发病率约为5%；心肌梗死死亡率约为5% | | |
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随着剂量的增加（约7.4%/Gy），主要冠状动脉事件的风险逐渐增加 | | |
| 心肌纤维化 | | |
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剂量 > 50 Gy | | |
| 心脏瓣膜疾病 | | |
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二尖瓣或主动脉瓣功能不全 | | |
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如果剂量 > 30 Gy，发生率可达15–30%；死亡率约为0.3% | | |
| 传导异常 | | |
| 心律失常、传导阻滞 | | |
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肺部系统 | | |
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晚期放射性肺炎/间质性肺病 | | | |
| 通常无症状；放射学上的间质改变（不限于放疗区域） | | |
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使患者易患继发性感染 | | |
| 慢性呼吸衰竭；慢性肺心病可能导致患者呼吸功能受损 | | |
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食管 | | |
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食管损伤 | | |
| 慢性反流；胸骨后疼痛、运动功能障碍和狭窄；吞咽困难（与纤维化相关） | | |
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吞咽疼痛（慢性溃疡） | | |
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剂量 > 45 Gy时风险增加 | | |
| 神经系统 | | |
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臂丛神经纤维化 | | |
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感觉症状（感觉异常、感觉减退或麻木）；进行性运动无力；肌纤维变性；轴突和神经血管损伤 | | |
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除了所给予的剂量外，多种因素可能调节放疗毒性，包括糖尿病[50]、肥胖（与剂量效应有关）[51]、贫血、烟草滥用和系统性疾病[52]等并发症，这些都可能通过微血管病变、免疫缺陷或DNA修复障碍增加敏感性[53]。系统性硬皮病和其他纤维化疾病被认为是高风险的临床情况，已有许多严重或致命的放疗后并发症报告[54]。早期毒性严重程度也可能预测后期后遗症，特别是在混合更新器官中，其中上皮细胞的破坏会导致急性反应直接发展成慢性损伤[55]。之前的治疗或同时进行的治疗可能会进一步加剧放疗后的毒性[56]。相关的治疗可能会改变细胞和组织对放疗的反应[57]，内分泌治疗也可能与放疗后毒性增加有关，例如肺纤维化和皮下纤维化[58]。尽管这种组合耐受性良好，但一些靶向疗法仍多次报告了毒性的增加[59]。最后，检查点抑制剂可能会在之前接受过放疗的患者中导致免疫相关肺炎的发生率上升[56]。重建手术，尤其是近期进行的手术，也会影响长期的组织耐受性。放疗并发症的缓解策略包括一级、二级和三级预防。一级预防包括使用内在的放射敏感性生物标志物（如pATM、TGF-β1）进行放射敏感性筛查[60]、[61]，以及优化放疗方案[62]、减少照射体积[63]和提高定位精度[64]。二级预防策略侧重于通过影像学方法早期发现亚临床损伤[65]、[66]或通过循环标志物如TGF-β1或IL-6进行监测[67]。最后，三级预防侧重于使用抗炎药物[68]、抗氧化剂[69]、[70]、[71]和新兴治疗方法[72]来管理已建立的后遗症。尽管如此，放疗相关性毒性仍然是乳腺癌治疗中的一个重大挑战。总体而言，证据表明纤维化是最具临床意义的后期效应之一，特别是由于其与慢性炎症、细胞外基质积累和长期功能障碍的强烈关联[48]、[49]。

**放射性诱导的纤维化（RIF）**
在乳腺癌患者中，组织纤维化是放疗（CT）或手术后可能出现的重大长期并发症。纤维化可能影响皮肤、心脏或肺部等多种器官[73]。纤维化是一种病理过程，其特征是功能性实质组织逐渐被无功能的结缔组织所替代，导致组织重塑和器官功能障碍。它涉及慢性炎症和细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白和纤维连接蛋白）的过度沉积，从而引起结构破坏、组织增厚、硬化和挛缩[74]。这一过程由促纤维化细胞因子（如TGF-β[75]、PDGF和CTGF[76]）驱动，这些因子促使成纤维细胞激活为具有收缩能力的肌成纤维细胞[75]、[77]、[78]、[79]。放射性诱导的纤维化（RIF）是最常见的表现之一，大约30%接受乳腺或胸部放疗的患者会出现这种情况[80]。临床上，皮肤纤维化是乳腺癌患者中最常见的RIF表现，通常在放疗后数月至数年内出现，并从辐射引起的损伤发展为慢性纤维化重塑[80]。它经常导致功能障碍、外观改变和慢性疼痛[49]、[79]、[81]。最初，急性放射性皮炎在放疗后几周内出现，发生在85-95%的患者中，表现为轻微的红斑到湿润脱屑和溃疡[82]。慢性效应包括毛细血管扩张、纤维化、萎缩和色素沉着，这些症状可能会随时间发展。在纤维化进展过程中，皮肤会变硬并失去弹性，伴有表皮增生、皮肤附属物的丧失和角化过度。在极少数情况下，这一过程可能会进展为表层组织坏死[80]。

**肺部受累**也很常见，约25%的患者在放疗至少六个月后出现放射性引起的肺纤维化（RIPF），尽管不同研究中的发病率差异很大，治疗第一年内从30%到89%不等[83]、[84]、[85]。RIPF表现为进行性呼吸困难、肺功能恶化以及间质液积聚，可能导致呼吸衰竭[86]、[87]、[88]。心脏纤维化是另一种重要的后期并发症，表现为放射性引起的心脏病（RIHD），大约10-30%的患者会出现这种情况，具体取决于放疗剂量、靶体积和随访时间[89]、[90]。心脏纤维化会导致心脏机械功能障碍、心室硬化、心律失常和心血管死亡率增加[91]、[92]。

**乳腺癌后遗症中的ncRNAs**
随着早期检测和治疗的进步，乳腺癌治疗的长期效应越来越受到关注，患者生存率显著提高。然而，许多幸存者会经历严重影响其生活质量的慢性并发症，包括CT引起的外周神经病变（CIPN）、心脏毒性和与放疗及药物相关的纤维化[27]、[73]、[93]。这些不良反应通常是由于CT、放疗或手术引发的持续分子和细胞变化所致，导致神经炎症、组织重塑和心脏功能障碍[94]、[95]、[96]。最近，非编码RNA（ncRNAs）——主要是miRNAs、lncRNAs和circRNAs——被认为是这些后遗症发展和进展的关键调节因子。ncRNAs影响诸如细胞死亡、炎症、ECM重塑和线粒体功能等多种过程，使其成为乳腺癌治疗相关并发症的潜在生物标志物和治疗靶点[17]、[19]、[79]。因此，了解ncRNAs在神经病变、心脏毒性和纤维化中的复杂作用对于揭示乳腺癌后遗症的分子基础并开发旨在减少这些长期不良反应的靶向干预措施至关重要。

**神经病变中的ncRNAs**
神经病变被定义为乳腺癌治疗后可能发生的体感神经系统疾病[93]。神经病变主要与CT相关，但在某些情况下也可能发生在手术后[94]、[97]、[98]。CIPN特别与紫杉烷类和铂基药物等药物有关。它表现为手脚的麻木、刺痛或疼痛，有时会持续很长时间[96]。多项研究揭示了ncRNAs在CIPN中的作用（表2）。关于miRNAs，例如miR-155参与炎症过程、神经退行性和突触形态[99]、[100]。miR-155通过TNFR1-TRPA1信号通路调节硼替佐米引起的神经性疼痛，这使其成为预防硼替佐米治疗期间CIPN的潜在治疗靶点。抑制miR-155可以减少动物模型中神经性疼痛中TNFR1、TRPA1、p38-MAPK和JNK信号的上调[99]。一项针对接受紫杉烷治疗的乳腺癌患者的研究发现了55个在有无CIPN的患者之间存在显著差异的miRNAs。miR-3135p在无CIPN的组中上调，而miR-184在有CIPN的组中上调[101]。有研究表明miR-30d通过下调大鼠模型中的GAD67参与CIPN[102]。此外，另一项大鼠模型研究表明miR-125a-3p通过调节MAPK与炎症疼痛的发展和维持有关，而miR-370通过靶向Caspase-1诱导脊髓神经元的凋亡[103]。

**表2. 与CIPN发展相关的ncRNAs**
| ncRNA类型 | 表达 | 机制靶点 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- |
| miR-155 | 上调 | TNFR1/TRPA1, P38-MAPK, JNK | [99] |
| miR-3135p | 下调 | [102]、[101] |
| miR-184 | 上调 | [101] |
| miR-30d | 上调 | GAD67 | [102] |
| miR-125a-3p | 下调 | MAPK | [103] |
| miR-324-3p | 下调 | circAnks1a/miR-324-3p/VEGF | [103] |
| miR-370-3p | 上调 | Caspase1 | [103] |
| lncRNA | LOC108353231 | 上调 | [105] |
| LOC103693147 | 上调 | LXLOC_012126 | 下调 | LXLOC_012123 |
| Loc108349645 | 下调 | Loc108352578 | 下调 | Loc102552 |
| circRNA | circ_0005075 | 上调 | miR-151a-3p; NOTCH2 | [109] |
| circRNA_08074 | 上调 | MAP3K5 | [109] |
| circRNA_10981 | 上调 | Zfp40 | [109] |
| circRNA_13195 | 上调 | BRSK2 | [109] |
| circRNA_11207 | 下调 | MKRN1 | [109] |
| circRNA_04448 | 下调 | Vom2r66 | [109] |
| circRNA_11535 | 下调 | CNTN6 | [109] |
| circRNA_16911 | 下调 | NCL | [109] |

除了miRNAs，越来越多的证据表明lncRNAs也在CIPN的发病机制中起关键作用，尤其是在调节神经炎症通路方面[104]。一项使用紫杉醇的CIPN大鼠模型的转录组研究表明，17种lncRNAs的表达有所不同，包括LOC108353231、LOC103693147、LXLOC_012126和LXLOC_012123。这些lncRNAs可能通过结合Trk受体来激活神经营养因子信号通路，从而介导CIPN中的神经炎症和疼痛[105]。一项使用紫杉醇治疗的大鼠模型显示，134种circRNAs的表达存在差异。数据有助于建立与CIPN相关的circRNA-miRNA-mRNA调控网络，并确定了被差异表达的circRNAs调控的miRNAs。miR-370-3p通过circAnks1a/miR-324-3p/VEGF轴减轻神经性疼痛[103]、[106]、[107]、[108]。在一种大鼠模型中，抑制circ_0005075通过诱导miR-151a-3p并失活NOTCH2信号通路来减缓神经性疼痛的进展[109]。

**心脏毒性中的ncRNAs**
CT或RT可能会破坏ncRNAs的功能，最终导致心脏毒性。越来越多的证据表明，失调的ncRNAs表达与癌症治疗引起的心脏毒性有关，这是通过调节信号通路实现的[19]（表3）。

**表3. 与心脏毒性发展相关的ncRNAs**
| ncRNA类型 | 表达 | 机制靶点 | 治疗方法 | 参考文献 |
| --- | --- | --- | --- |
| miR-34a/b/c | 上调 | p53, TGF-β/SMAD, Bcl2, SIRT1/p66 | CT | [110]、[116]、[172]、[173] |
| miR-199a-3p | 下调 | Akt-Sp1/p53; GATA4 | CT | [19]、[121]、[123] |
| miR-499-5p | 下调 | p21 | CT | [19]、[122] |
| miR-140-5p | 上调 | Nrf2/Sirt2 | CT | [19]、[174] |
| miR-375 | 上调 | PDK1/AKT | CT | [19]、[175] |
| miR-24 | 下调 | JP-2 | CT | [19]、[176] |
| miR-129–1-3p | 下调 | GRIN2D | CT | [19]、[177] |
| miR125b | 上调 | STAD13/YAP | CT | [19]、[119] |
| miR-31-5p | 上调 | QKI/circPan3 | CT | [19]、[119] |
| miR-212/132 | 下调 | Fitm2 | CT | [19]、[120] |
| miR-1 | 上下 | PIK3CA/PI3K/AKT/mTOR | NF-κB | BTGF-β; KLF4; BCL2 | RT | [19]、[110]、[117]、[118] |
| miR-145 | 下调 | SOX9/NLRP3 | CT | [19]、[117]、[178] |
| miR-200a | 下调 | Nrf2 | CT | [19]、[110]、[179] |
| miR-200c | 上调 | ZEB1 | CT | [19]、[180] |
| miR-146a | 上下 | ErbB4 | TAF9b/P53 | RT | [181]、[182]、[182]、[183] |
| miR-98 | 上调 | Caspase-8/Fas/RIP3 | CT | [19]、[184] |
| miR-377 | 上调 | ? | CT | [19]、[185] |
| miR-221/222 | 上调 | P27/CDK2/mTOR | RT | [110]、[182]、[186] |
| miR-21 | 上调 | NF-κB, PTEN, TGF-β1/SMAD7, Spry1, ERK, BTG2 | RT | [110]、[115]、[142] |
| miR-208a-3p | 上调 | GATA4 | CT | [19]、[187] |
| miR-29 | 上下 | COL1A1, FBN, ELN1, PDGFR, TAB1; Bax | RT | [110]、[143]、[146]、[188]、[19]、[113] |
| miR-30 | 下调 | β-肾上腺素能, BNIP3L/NIX, Beclin 1; CTGF | CT | [19]、[110]、[189] |
| miR-143 | 上调 | BMP5, B3GALT6, CTSB, DNAL | RT | [19]、[159]、[190] |
| miR-17 | 下调/上调 | PTEN; DNMT-1; TGF-β /CTGF | RT | [19]、[111]、[191]、[192]、[193] |
| miR-320a | 上调 | VEGF | CT | [19]、[194] |
| lncRNA | KCNQ1 | OT1 | 上调 | miR-7-5p/TFRC; FUS | CT | [19]、[126]、[195] |
| PVT1 | 上调 | miR-187-3p/AGO1 | CT | [19]、[124]、[196] |
| SOX2-OT | 上调 | miR-942-5p/DP5 | CT | [19]、[125] |
| LINC00339 | 上调 | miR-484 | CT | [19]、[197] |
| Mhrt | 下调 | Nrf2 | CT | [19]、[127] |
| CMDL-1 | 下调 | Drp1 | CT | [19]、[130] |
| FOXC2-AS1 | 下调 | WISP1 | CT | [19]、[198] |
| LincRNA-p21 | 上调 | Wnt/β ?catenin | CT | [19]、[132] |
| CRNDE | 下调 | PARP-1/HMGB1 | CT | [19]、[199] |
| RMRP | 下调 | PFN1/P53 | CT | [129] |
| MALAT1 | 下调 | miRNA-92a-3p/ATG4a | RT | [19]、[131]、[153]、[200] |
| NEAT1 | 下调 | let-7f-2-3p/XPO1 | RT | [19]、[133]、[154] |
| circRNA | circITCH | 下调 | miR-330-5p; SIRT6/BIRC5/ ATP2A2 | CT | [19]、[136] |
| circ-SKA3 | 上调 | miR-1303/TLR4 | CT | [19]、[134] |
| circArhgap12 | 上调 | miR-135a-5p/ADCY1 | CT | [19]、[135] |
| circFOXO3 | 上调 | Bax/Caspase3/Caspase7/Bcl-2 | RT | [19]、[139] |
| circRNA-Ttn105-111 | 下调 | QKI-5的下游 | CT | [201] |
| mm9-circ0几种miRNA已被确定为乳腺癌（BC）治疗后不同器官纤维化的关键调节因子（图2）。表4. 与纤维化发展相关的ncRNA。ncRNA类型示例表达机制靶点治疗方法参考文献miRNAmiR-133a下调CTGF[202], [203]miR-133b上调PTBP1/TAGLN2, Collagen[19], [151]miR-199b上调DYRK1A1[203], [204]miR-199a-5p上调CAV1, DRAM1, Beclin1[159], [205], [206], [207]miR-129-5p下调COL1A1/HMGB1[208], [209]miR-155上调KGF/FGF7[210]miR-155-5p下调GSK-3b[159], [211]miR-145上调KLF4/Smad2/3[178], [190], [212]miR-96下调Rac1/NF-κB, GSH-Px, SOD, IL-1B, TNF-α, IL-6, Collagen[19], [152]miR-let-7i上调B3GALT1, ACVR1[159], [190]miR-124上调GRIA2, STEAP3, SGPP1, DGAT2, ATP1A1, GPT2, SLC27A1, PDE4D, PVRL4, CHSY1, AXIN1, PPP1[159], [190]miR-466上调SGCB, GTB3K, STEAP3, PPP1[12B, TAF2, ABCC, NMNAT1, TBL1[159], [206], [207]miR-142-5p上调CCNE1, TGAV, TVP23[159], [213]miR-144上调ZNF777, DNAJC2, miR-144, NUDT1[159], [213]miR-30e下调NLRP3[159], [214]miR-34a上调p53, TGF-β/SMAD, Bcl2, SIRT1/p66shc[110], [116], [173]miR-21上调NF-κB, PTEN, TGF-β1 /SMAD7, Spry1, ERK, BTG2[110], [115], [142]miR-208a-3p上调GATA4[19], [187]miR-29上调/下调COL1A1, FBN, ELN1, PDGFR, TAB1; Bax[110], [143], [146], [188], [19], [113]miR-30下调β-肾上腺素能, BNIP3L/NIX, Beclin1[19], [110], [189]miR-143上调BMP5, B3GALT6, CTSB, DNALI1[19], [159], [190]miR-17下调/上调PTEN; DNMT-1; TGF-β/CTGF[19], [111], [191], [192], [193]lncRNAlncRNA-ATB上调TGF-β/ZNF217/miR200c, miR-141-3p[215], [216], [217]VIM-AS1上调TGF-β/VIM[79]miR15a-5p; miR16-5p[159]LINC01116上调miR-203/SMAD5, TGF-β1/SMAD3[217], [218]HOXA11-AS上调miR-124-3p/SMAD5, miR-205-5p/FOXM1, miR-148b-3p/IGFBP5[217], [219]H19上调miR-455, miR-29a, miR-214-5p/FGF2, miR-769-5p/EIF3A, 和 miR-196b-5p/SMAD5[17], [220]*LINC01711上调TGF-β1, PI3K/AKT, COL1A1, TIMP1, ACTA2, miR-34a-5p[73], [157]LINC00525上调TGF-β/SMAD, PI3K/AKT, miR-29a-5p[73], [156]DNM3OS上调PTEN, FOXO3, TGF-β/SMAD, miR-199a-5p-3p, miR-214-3p[73], [221], [222]TP53TG1上调PTEN, FOXO3, TGF-β/SMAD[73], [222], [223]Lnc-Ang362上调TGF-β1/SMAD7[224]HOTAIR上调PTB1/Wnt5a/ERK/JNK[73]me3 NOTCH/GLI2; miR-34a[153], [154], [155], [225], [226]LINC00511上调ADAM19, TGF-β1, miR-124-3p, miR-9-5p[154], [161]RP11上调miR-29a[158], [159]LIRR1上调Sept3, Sipal, Sox2, Hist1h2b1, Hist1h2b1n, Mier3, Klrd1, Lat, Irf7, Ndufa5, Hadhb, Mrps28, Lum[159], [229]MALAT1下调miRNA-92a-3p/ATG4a[19], [131], [153], [200]NEAT1下调let-7f-2-3p/XPO1[19], [133], [154]circRNAcircHIPK3上调TGF-β/SMAD/miR-152-3p[161], [162], [163]circTUBD1上调miR-203a-3p/SMAD3/TGF-β[160], [164]circRNA_000203上调COL1A2/CTGF/miR-26b-5p[230], [231]circRNA_010567上调miR-141/TGF-β1[230], [232]*在肿瘤发生中描述。下载：下载高分辨率图像（359KB）下载：下载全尺寸图像图2. 乳腺癌（BC）治疗后参与纤维化调节过程的ncRNA。示意图展示了ncRNA在TGF-β1通路中的作用。TGF-β1的经典通路通过SMAD激活ECM基因的转录，而ncRNA如VIM-AS1可以在转录水平上调节纤维化基因的转录。TGF-β1的非经典通路通过ERK促进促纤维化基因的转录，NF-κB通路则促进刺激细胞增殖的基因的转录。激活这些促纤维化通路的ncRNA用箭头表示，而抑制性ncRNA用T杠表示。上调的ncRNA显示为红色，下调的ncRNA显示为绿色。激活或抑制通路蛋白分别用蓝色和橙色表示。使用BioRender创建。（关于此图例中颜色的解释，读者可以参考本文的网络版本。）在心脏纤维化中，促纤维化的miRNA包括miR-21、miR-34a和miR-29家族。miR-21持续上调，通过增强Spry 1的ERK信号传导促进心脏肥大和纤维化，导致成纤维细胞增殖和ECM/胶原蛋白沉积[142]。在TGF-β1相关的纤维化中，沉默miR-21可以减轻心脏和肺部的纤维化严重程度[142]，[143]。miR-34a也与纤维化密切相关。在RIF小鼠模型中，它是最显著上调的miRNA之一（miR-34a、miR-15a、miR-30a和miR-21），并与下游促纤维化靶标c-Met的表达减少相关[144]。RT和CT治疗后，抑制miR-34a可以通过上调BCL2和SIRT1以及抑制SMAD2/3和NF-kB的乙酰化来减少纤维化和炎症[19]，[145]。miR-29家族（miR-29a、miR-29b和miR-29c）通过靶向ECM蛋白发挥抗纤维化作用。Van Rooij等人（2008）[146]证明，在纤维母细胞中过表达miR-29可以通过抑制TGF-β调节因子来减少心脏纤维化模型中的胶原蛋白表达[147]。miR-29也被确定为其他器官（包括肺和皮肤）纤维化的主调节因子[143]。在肺纤维化中，miR-29在TGF-β和SMAD3依赖的方式下调[143]，[148]。此外，miR-155在人类肺成纤维细胞和小鼠模型中表达升高，参与肺纤维化[147]，[149]。相比之下，其他miRNA表现出抗纤维化作用。miR-133a和miR-30在心脏纤维化模型中的大鼠心肌细胞和成纤维细胞中下调CTGF，这是一种关键的促纤维化介质[147]，[150]。此外，miR-133b通过靶向PTB1和TAGLN2来缓解心肌纤维化，从而减少细胞死亡和胶原蛋白沉积[151]。同样，来自间充质干细胞的exosome中的miR-96通过抑制Rac1/NF-κB信号传导来预防DOX引起的纤维化，这限制了氧化应激、细胞因子的产生和胶原蛋白的积累[152]。最近的证据强调了lncRNA在纤维化过程中的调控作用（图2）。lncRNA VIM-AS1与接受RT的BC患者发生纤维化的易感性有关。在这项研究中，VIM-AS1的敲低减少了成纤维细胞的活化、ECM成分的产生以及皮肤成纤维细胞的收缩。VIM-AS1通过TGF-β1/VIM-AS1/VIM轴调节vimentin蛋白的产生，促进成纤维细胞向活化阶段的转变，从而导致纤维化的早期阶段。VIM-AS1还作为miRNAs（如miR-15a-5p和miR16-5p）的海绵蛋白[79]。该lncRNA在心脏纤维化和硬皮病患者的数据集中也被发现上调[79]。lncRNAs HOTAIR、NEAT1和LINC00511在DNA修复、凋亡和细胞周期调节中起关键作用，这些都对RT后的放射抵抗和纤维化组织反应有所贡献[153]，[154]。HOTAIR通过与PTBP1结合促进纤维化，并调节Wnt5a介导的ERK和JNK信号通路。其沉默在体外和体内心脏纤维化模型中消除了细胞增殖、迁移和纤维化[155]。其他lncRNAs，包括LINC00525和LINC01711，通过ceRNA机制调节TGF-β或PI3K/AKT信号通路，参与促纤维化过程[73]。LINC00525与miR-29a-5p相互作用，其沉默上调miR-29a-5p，从而通过下调SMAD2/3和上调Smad7在乳腺皮肤肥大瘢痕组织中抑制TGF-β/SMAD信号通路[156]。LINC01711负调控miR-34a-5p，导致COL1A1、TIMP1和ACTA2的表达减少[157]。lncRNA RP11已被报道参与CT治疗后的肺纤维化发展[158]。此外，在RT后其表达上调，并通过与miR-29a的相互作用来调节胶原蛋白的表达[158]，[159]。circRNA也在器官纤维化过程中起调节作用。circHIPK3在纤维化组织中高度表达[160]。在动物模型的心脏纤维化中，它通过与miR-152-3p的竞争性结合激活TGF-β/SMAD通路，维持促纤维化活性[161]。在动物模型的肺纤维化中，它通过与miR-30-3p和miR-338-3p的竞争性结合增强FOXK2的表达，从而增加SOX4和COL1A的表达[162]，[163]。RT后，circTUBD作为miR-203a-3p的海绵蛋白，增强TGF-β/SMAD通路，加重纤维化[160]，[164]。结论和未来展望总之，由于ncRNA具有多样的生物学功能，它们引起了越来越多的关注。尽管在临床转化方面存在挑战，但它们越来越多地被认为是诊断或预后的有价值生物标志物。这些关于ncRNA的期望得到了几个关键特性的支持，包括它们在生物流体中的稳定性和丰富性，以及它们在组织或疾病特异性表达模式，这些特性共同支持了将ncRNA作为无创生物标志物的日益增长的兴趣。此外，ncRNA已成为基因表达和细胞稳态的重要调节因子，越来越多的证据表明它们可能参与BC治疗反应和不良反应的生物学过程。然而，它们在治疗相关毒性中的作用仍然相对较少被研究，迄今为止提出的许多机制主要基于实验或临床前模型。多项研究表明，miRNA、lncRNA和circRNA在基因表达中发挥复杂的调节作用，影响炎症、凋亡、氧化应激、细胞外基质重塑和代谢调节等通路。通过这些机制，ncRNA与化疗引起的周围神经病变、蒽环类药物相关的心脏毒性以及放射或药物引起的纤维化等并发症有关。尽管如此，许多ncRNA在治疗相关毒性中的因果作用及其在临床环境中的相关性仍有待完全确定。一些ncRNA，包括miR-21、miR-34a和VIM-AS1，与促纤维化或促凋亡信号通路有关，而其他如miR-133、miR-29和circITCH则在特定的实验环境中显示出保护作用。虽然这些发现表明ncRNA可能参与影响组织对治疗的反应的调节网络，但需要进一步的功能研究和临床队列的验证来明确它们的确切作用机制。总体而言，ncRNA的研究为探索与治疗相关毒性相关的分子通路提供了有用的框架。未来的研究需要将机制研究与设计良好的临床调查相结合，以确定ncRNA是否可以可靠地用作预测、监测或减轻BC治疗不良反应的生物标志物或治疗靶点。资金来源声明Juliette MONTANARI获得了CEA（CFR研究培训合同）的博士论文奖学金。与本研究相关的研究方向得到了ANR INDIRA资助（ANR-11-RNSR-0011–01的支持，并得到了‘Electricité de France’（EDF）2023–2026年和2026–2028年的资助。CRediT作者贡献声明Juliette Montanari：撰写——原始草稿，研究，正式分析，概念化。Tatiana Vinasco-Sandoval：撰写——原始草稿，研究，正式分析，概念化。Gilles Lema?tre：撰写——审阅与编辑，项目管理，正式分析，概念化。Guillaume Vogin：撰写——审阅与编辑，验证，概念化。Nicolas O. Fortunel：撰写——审阅与编辑，验证，监督，项目管理，概念化。