综述：脑照射后的神经认知功能：剂量-体积效应与区域放射敏感性——ESTRO CNS焦点小组的系统性综述

《Radiotherapy and Oncology》：Neurocognition after brain irradiation: dose-volume effects and regional radiosensitivity ? a systematic review by the ESTRO CNS focus group

　　安德拉达·图尔卡斯（Andrada Turcas）|奥菲·威廉姆森（Aoife Williamson）|尼尔斯·格莱姆（Nils Gleim）|托马斯·卡兹达（Tomas Kazda）|莎伦·费尔南德斯（Sharon Fernandez）|哈拉特·马切吉（Harat Maciej）|马克西米利安·尼亚齐（Maximilian Niyazi）|克莱门斯·塞德尔（Clemens Seidel）|朱塞佩·米尼蒂（Giuseppe Minniti）
罗马尼亚克卢日-纳波卡巴贝什-博利埃大学（Babe?-Bolyai University）高级科学技术研究院

**摘要**
背景：
放射治疗（RT）是治疗脑部和头颈部（H&N）肿瘤的核心方法。与辐射相关的神经认知衰退（ND）是一种具有临床意义的晚期效应。ND的剂量-反应关系以及特定脑部亚结构的贡献尚未完全明确。本系统综述总结了当前关于神经认知评估、ND剂量-体积预测因子以及辐射损伤影像学相关性的证据。

**方法**
通过PubMed和Scopus/Embase进行系统搜索，筛选出报道脑部和H&N肿瘤患者神经认知结果、剂量-效应关系及影像生物学标志物的研究。按照PRISMA方法论，由三位独立审查者对研究进行筛选。提取并描述性地综合了研究设计、RT特征、神经认知测试和影像学发现的数据。

**结果**
共有28项研究符合纳入标准。大多数研究样本量较小，且使用的神经认知测试方法具有异质性。最常用的测试包括语言学习测试（Verbal Learning Tests）和 Trail Making Test A/B。17项研究报告中出现了ND现象，其发生率各不相同（21%–79%）。记忆功能是最常受影响的领域，并且与海马区的辐射剂量呈强相关性。颞叶、丘脑、杏仁核、小脑和胼胝体的高剂量暴露与执行功能、处理速度、注意力和运动协调能力的缺陷相关。高级影像学检查显示了剂量依赖性的萎缩、白质损伤、灌注变化和代谢改变，这些变化与ND相关。

**结论**
脑部照射后的ND似乎涉及海马区以外的多个脑结构中的剂量依赖性损伤。目前存在的探索性证据需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证，这些研究应采用标准化的神经认知评估方法、影像学方案和长期随访，以进一步明确剂量限制并改善神经认知功能。

**引言**
放射治疗（RT）在成人颅内恶性肿瘤（原发性脑肿瘤和转移瘤）以及头颈部癌症（如鼻咽癌）的治疗中起着重要作用。然而，颅部照射可能导致显著的神经认知不良反应，从而影响患者的长期生活质量。认知障碍是一种公认的潜在晚期效应，表现为记忆、处理速度、执行功能等领域的缺陷，尤其是在全脑放射治疗（WBRT）后[1]。对于局部放射治疗后的神经认知衰退（ND），其发生率及具体机制和剂量-效应关系仍不明确[2], [3]。

一个主要限制是对脑区放射敏感性的理解不足。尽管海马区是研究最深入的脑区，但颞叶、丘脑、杏仁核、小脑和胼胝体等其他区域的照射也可能导致特定的神经认知损伤。这些区域的剂量-效应数据存在不一致性，目前尚无统一的剂量阈值来指导治疗计划和神经保护。与其他风险器官（OARs）不同，目前尚无普遍接受的预防认知衰退的辐射阈值，除了部分指南建议保护特定区域（如海马区）[4]。关于哪些特定脑结构对认知功能至关重要以及哪些结构对辐射最敏感的理解仍在发展中[5], [6], [7]。然而，全面的剂量-效应关系图谱仍缺失。

在这种背景下，人们越来越关注寻找影像生物学标志物，以更精确地理解和预测RT后的神经认知衰退。先进的神经影像技术能够在临床症状出现之前检测到由辐射引起的脑损伤。研究表明，磁共振成像（MRI）中的辐射改变——包括海马区和皮层萎缩、白质高信号以及扩散张量成像中的分数各向异性降低——与随后的认知衰退相关[8], [9], [10], [11]。早期识别这些影像学征象有助于及时干预（例如认知康复或使用神经保护剂），以减轻长期的认知副作用。尽管已有多种方法用于检测和量化患者的ND，但目前尚未就这些测试的常规应用达成共识。最终，深入了解关键脑区的剂量-效应关系并将敏感的生物标志物纳入随访机制，对于开发保护接受脑部放射治疗的成人神经认知功能的策略至关重要[12]。

**方法**
2025年1月，使用以下预定义的术语组合在PubMed和Scopus/Embase进行了系统搜索：《（神经认知）或（neurocognitive）或（cognition）或（cognitive）或（neuroprotection）或（hippocampal sparing）》且《（brain）或（glioma）或（low-grade glioma）或（glioblastoma）且（radiotherapy）或（Neuroprotection AND Radiotherapy）》。搜索范围限定在2000年以后的出版物，论文选择遵循PRISMA建议（图1）由三位独立审查者完成。我们筛选了原始全文文章、正在进行的临床试验、可能的系统综述或荟萃分析，这些研究均关注接受脑部外束放射治疗的成人患者（包括原发性或继发性脑肿瘤及头颈部（H&N）癌症，如鼻咽癌）。如果这些研究报道了神经认知功能（NCF）结果、神经保护策略或剂量-效应/影像学相关性，则被认为符合纳入标准。进行了反向引用检查，但在分析的论文参考列表中未发现额外相关研究。

**结果**
共有28项研究被纳入分析[1], [2], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]。其中18项研究被归类为A类，6项为B类，10项为C类。根据传统的证据分级标准，4项研究的证据水平为LoE 2，9项为LoE 3，15项为LoE 4。9项为回顾性研究，15项为前瞻性研究，4项为前瞻性随机试验的事后分析。大多数研究为单中心研究（22项），6项为多中心研究，仅有7项研究包含了健康对照组。

**患者和治疗**
大部分研究样本量很小，18项研究的参与者不超过30人，5项研究包含31–80名参与者，仅有5项研究的参与者超过80人。21项研究专注于原发性脑肿瘤患者（BT），3项研究关注脑转移瘤（BM），4项研究关注鼻咽癌（NPC），1项研究包含原发性肿瘤和脑转移瘤的混合队列。当明确指出时（n=13），Karnofsky绩效状态（KPS）值普遍较高，最常见的为≥70%（n=13项），仅1项研究的KPS≥60%。ECOG绩效状态记录较少；当有数据时（n=5），其值通常在0–2之间。仅有1项研究包含ECOG≥2的分组。大多数研究采用局部放射治疗（25项），3项研究采用全脑放射治疗（WBRT），其中2项研究同时进行了局部RT和WBRT，并包含预防性颅部照射（PCI）。所有研究均使用了基于光子的技术（3DCRT和IMRT），其中4项研究还包含了质子RT（但未分别报告这些亚组的结果）。大多数局部RT方案对原发性BT的总剂量在50–60 Gy范围内，NPC的总剂量高达70 Gy（标准分割，1.8–2 Gy/次），PCI/WBRT的总剂量为25–30 Gy（2.5–3 Gy/次）。表1总结了各研究的基线特征。

**表1. 研究特征、患者和治疗信息**

**结论**
本系统综述旨在综合目前关于RT环境中认知测试模式、ND的剂量-体积预测因子以及与ND相关的辐射损伤影像生物学标志物的证据。通过整合这些数据，该综述旨在澄清当前的知识空白，并探讨可能指导未来神经认知保护策略研究的新兴剂量-效应模式。神经认知测试结果的热图，显示了最常用的测试；红色=受损，蓝色=稳定，绿色=改善；NR=使用了测试，但未报告结果；BDI=贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory），BNT=波士顿命名测试（Boston Naming Test），BVMT-R=简化视觉空间记忆测试（Brief Visuospatial Memory Test – Revised），COWAT=控制口头单词关联测试（Controlled Oral Word Association Test），MoCA=蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment），RCFT=雷氏复杂图形测试（Rey Complex Figure Test），T-MACE=电话迷你阿登布鲁克认知测试（Telephone Mini Addenbrooke’s Cognitive Examination），TICS=电话访谈认知状态（Telephone Interview Cognitive Status），TMT=路径制作测试（Trail Making Test），WAIS=韦氏简明智力量表（Weschler Abbreviated Scale of Intelligence），WCST=威斯康星卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test），WMS=韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale），MMSE=简易精神状态检查（Mini-Mental Scale Examination），VLT=言语学习测试（包括霍普金斯、加州、首尔和雷氏听觉VLT）。图3A为各研究的测试时间点热图：深灰色=纵向研究中的测试，浅灰色=横断面测试的时间点；RT=放射治疗，mo=个月。图3B为最常用测试的神经认知结果热图：浅灰色=受损，深灰色=稳定，黑色和白色方块=改善；NR=使用了测试，但未报告结果；BDI=贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory），BNT=波士顿命名测试（Boston Naming Test），BVMT-R=简化视觉空间记忆测试（Brief Visuospatial Memory Test – Revised），COWAT=控制口头单词关联测试（Controlled Oral Word Association Test），MoCA=蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment），RCFT=雷氏复杂图形测试（Rey Complex Figure Test），T-MACE=电话迷你阿登布鲁克认知测试（Telephone Mini Addenbrooke’s Cognitive Examination），TICS=电话访谈认知状态（Telephone Interview Cognitive Status），TMT=路径制作测试（Trail Making Test），WAIS=韦氏简明智力量表（Weschler Abbreviated Scale of Intelligence），WCST=威斯康星卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test），WMS=韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale），MMSE=简易精神状态检查（Mini-Mental Scale Examination），VLT=言语学习测试（包括霍普金斯、加州、首尔和雷氏听觉VLT）。关于图例中颜色的解释，请参阅本文的网页版本。

基线神经认知功能（NCF）很少与对照组进行比较。在7项包含健康对照组的研究中，只有4项进行了正式比较。其中，两项研究报告基线表现明显低于正常数据或健康对照组，无论是在特定领域（如言语记忆、言语流畅性）还是所有认知领域；一项研究描述了少数患者在MoCA或阿登布鲁克认知评估修订版（ACE-R）中的孤立性损伤；而一项研究则报告与对照组没有显著差异。认知下降或损伤是最常见的结果（n=17），报道的发生率在21%到79%之间（中位数约33%）。一些研究也报告了混合结果，在某些领域认知有所改善（n=3）或保持稳定（n=5），而在其他领域则出现下降。记忆是最常受损的领域，在16项研究中有所描述。处理速度和执行功能在4项研究中受损，言语流畅性在3项研究中受损，全局认知在2项研究中受损。较少见的缺陷包括运动协调、视觉空间记忆、工作记忆、语言和命名障碍（各1项）。图3B的热图详细列出了最常用测试的具体结果。

在A类研究中，记忆下降是最常见的发现，报道的发生率在20%到33%之间[8]、[22]、[23]。两项研究未显示下降[5]、[10]，或者根据测试领域的不同，表现有所改善或恶化[8]。下降最常见的涉及言语学习、延迟回忆、视觉记忆、处理速度和执行功能[18]、[22]、[23]、[27]、[30]。多项研究显示了明确的剂量-效应关系，较高的海马Dmean、Dmax、D40%或D100%与MMSE、HVLT-R、WMS、SVLT、RCFT或其他记忆测量指标的分数下降相关[18]、[22]、[23]、[27]。报告的剂量阈值各不相同，包括海马Dmean<8–30 Gy，D40%<7–8 Gy，D100%≤9 Gy，以及Dmax<15–17 Gy [22]、[23]、[27]。ND的其他预测因素包括全脑体积损失和大脑或小脑受到的更高剂量[1]、[8]。两项研究发现海马剂量[5]、[30]与认知表现无关，而一项研究在记忆通路受保护的情况下报告了认知功能保持正常，并验证了剂量限制[10]。

所有6项B类研究在单次放射治疗后评估时都报告了认知损伤，但没有纵向数据。损伤通常涉及多个领域，包括记忆、处理速度、执行功能、视觉空间能力和运动灵巧性[6]、[9]、[14]、[15]、[26]、[28]。一项研究显示所有领域的表现明显低于健康对照组[28]，另一项研究报告损伤率为79%[15]。剂量-效应分析表明，海马、颞叶、丘脑、小脑和大脑的较高辐射剂量与言语记忆、处理速度、注意力和执行功能的损伤相关[6]、[14]、[15]、[26]、[28]。全脑剂量指标如V5和Dmean也与神经认知能力下降有关[15]。多项研究的影像学发现显示，剂量相关的改变包括颞叶、胼胝体、小脑和杏仁核的萎缩或微出血[9]、[14]、[28]。

10项C类研究报告了间接的剂量-效应关系，其中较高的辐射剂量与结构、微结构、灌注或代谢变化相关，这些变化随后与神经认知结果相关。海马萎缩并未与HVLT-R的下降同步，尽管PCI期间避免海马可以减少萎缩[17]。较高的区域剂量与间脑、边缘系统和小脑区域的灰质丢失相关，并与命名、记忆和运动协调能力损伤相关[16]。颞叶和海马旁白质的萎缩与MoCA分数下降有关[31]。胼胝体和半球间白质的变化预测处理速度减慢和编码能力受损[29]，而MRS异常与言语流畅性和视觉空间缺陷相关[20]。髓鞘荧光（MRS）的变化预测了视觉空间记忆的下降[19]。一项研究报道了广泛的DTI/PWI变化，但没有认知损伤[21]。还观察到认知损伤与海马血管变化[7]、扣带回扩散性[24]以及PET检测到的低代谢[13]之间的额外关联。图4、表2和补充表2总结了报告的剂量-效应关系和ND的影像学特征。补充表3总结了纳入研究的证据类别。

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图4. 最常研究的脑区（ROIs）/风险器官（OARs）的剂量-效应关系和影像学生物标志物。
表2. 每项研究中报告的剂量-效应关系和剂量/体积预测因子。

| 研究 | LoE | 剂量-效应关系 | ND的剂量/体积预测因子 |
| ---- | ---- | ---------- | ------------ | ------------------ | ----------------------- | ---------------------------------- |
| Yang, 2022A2 | A2 | 海马Dmean与MMSE下降超过3分相关 | 海马Dmean<30 Gy（25 Gy短程40.05/15） |
| Jaspers, 2019A2 | A2 | 无海马剂量体积参数（D10%、D20%、D30%至D90%、D95%、Dmean）与NCF相关 | 海马D40%>47.2 Gy（中位剂量）时ND发生率无差异 |
| Yuksek, 2015A3 | A3 | RT剂量与面部情绪识别的改善相关 | 海马剂量测定与面部情绪识别无关 |
| NAGondi, 2013A3 | A3 | 海马剂量（左侧，总计）与ND相关 | 海马D40%>7.3 Gy，D100%>0.0 Gy导致延迟回忆更差（WMS） |
| Haisraely, 2025A4 | A4 | 记忆通路的物理保护与认知功能保留相关 | 经验证的约束：海马D100%≤9 Gy，D0.03 cm3≤16 Gy |
| Tohidinezhad, 2024A4 | A4 | 大脑、小脑和海马的剂量与ND下降相关 | 6个月时ND：大脑V20 Gy>20%；1年时ND：大脑Dmean≥10 Gy，海马Dmax≥7 Gy |
| Donix, 2022A4 | A4 | 海马Dmean与记忆损伤或抑郁症状无关 | 主观记忆损伤与海马厚度无关 |
| Kim, 2018A4 | A4 | 情况恶化的患者海马Dmean显著更高 | 用于HA的约束：海马Dmax<17 Gy |
| Ma, 2017A4 | 海马总剂量与HVLT-R变化显著相关 | HVLT-R下降的概率（20%/50%风险下TD20/50） |
| Chapman, 2016A4 | A4 | 全脑体积排除GTV与HVLT-T和TMT-B的变化显著负相关 |
| NAutsai, 2015A4 | A4 | 大多数NCF改善/稳定。左侧海马剂量测定与即时回忆言语记忆相关 | 言语记忆（WMS-III）在海马保护下得到保留 |
| Perz, 2023A4 | A4 | 同侧海马Dmean>50 Gy与长期NCF无关 | 言语记忆变化与海马的RT剂量相关 |
| Peiffer, 2013B2 | A4 | 至多个结构的较高RT剂量与ND相关 |
| Voon, 2023B3 | A4 | ND与RT剂量和小脑、胼胝体及杏仁核的萎缩相关 |
| Chow, 2024A4 | A4 | 大脑、海马和RT剂量与执行功能、言语记忆和运动灵巧性损伤相关 |
| Haldb?-Classen, 2020B4 | A4 | 较高的RT剂量与言语学习、流畅性和记忆损伤相关 |
| Nade Ruiter, 2023C2 | A4 | 海马萎缩与ND无关 | HA-PCI的约束：海马Dmean≤8.5 Gy，D1%≤10 Gy |
| Murdaugh, 2024C3 | A3 | RT剂量与萎缩、ND间接相关：RT剂量与左脑腹侧间质、下丘脑、乳头体、黑质、红核、外侧膝状核和内侧膝状核的萎缩相关 |
| NALin, 2021C3 | A3 | RT剂量与右TL的PHG WM萎缩间接相关 |
| Alirezaei, 2021C4 | A4 | RT剂量与MRS变化间接相关，后者与ND相关 |
| Tringale, 2019C4 | A4 | RT剂量与DTI（FA/MD）异常间接相关，这些异常预示着ND |
| Bian, 2019C4 | A4 | RT剂量与DTI和PWI间接相关，但没有患者出现ND |
| Farjam, 2015C4 | A4 | RT剂量与Ktrans间接相关，后者与ND相关；女性海马Dmean>19 Gy与记忆下降相关 |
| Chapman, 2019C4 | A4 | RT与垂直扩散率增加相关 |
| Hahn, 2009C4 | A4 | RT剂量依赖的代谢活动减少与ND相关 |
| Huynh-Le, 2021C4 | A4 | RT剂量与CC萎缩间接相关 |
| Alirezaei, 2021C4 | A4 | RT与MRS变化间接相关，后者与ND相关 |
| Voon, 2024B4 | A4 | RT剂量与TMT-B的传感器数字模式（TDI/PWI）结果相关 |
| Chow, 2024B4 | A4 | 大脑、海马和RT剂量与执行功能、言语记忆和运动灵巧性损伤相关 |
| Haldbo-Classen, 2020B4 | A4 | 较高的RT剂量与言语学习、流畅性和记忆损伤相关 |
| Ma, 2017A4 | A4 | 海马总剂量与HVLT-R变化显著相关 |
| Nadde Ruiter, 2023C2 | A4 | 海马萎缩与ND无关 | HA-PCI的约束：海马Dmean≤8.5 Gy |
| Murdaugh, 2024C3 | A3 | RT剂量与萎缩、ND间接相关：RT剂量与左脑腹侧间质、下丘脑、乳头体、黑质、红核和内侧膝状核的萎缩相关 |
| Nalin, 2021C3 | A3 | RT剂量与右TL的PHG WM萎缩间接相关 |
| Tringale, 2019C4 | A4 | RT剂量与DTI（FA/MD）异常间接相关，后者预示ND |
| Bian, 2019C4 | A4 | RT剂量与DTI和PWI间接相关，但没有患者出现ND |
| Chapman, 2021C4 | A4 | RT与横向扩散率（FA/MD）增加相关 |

关于潜在的混杂因素，五项研究表明年龄较大和教育水平较低与较差的神经认知结果最一致相关。肿瘤位置也会影响表现：颞叶、额颞叶和左侧半球的病变与较差的记忆和语言评分相关，而颅底肿瘤则表现出更有利的结果。癫痫发作、抗癫痫药物的使用和化疗与注意力或视觉空间记忆的下降相关，抑郁症状与自我报告的ND相关。补充表4进一步描述了混杂因素和因果推断的局限性。

**讨论**
本系统评价全面总结了关于成人患者接受脑部放疗后神经认知障碍（ND）的当代证据。由于认知终点、剂量指标、分割方案、结构定义及报告完整性存在异质性，定量汇总或神经认知并发症概率（NTCP）的比较被认为不可行。因此，必须谨慎解读报告的剂量值，将其视为特定研究的关联结果，而非经过验证的剂量限制。

在缺乏评估肿瘤患者放疗相关ND的明确指南的情况下，我们开发、应用并推荐了一种专门设计的分类系统（A/B/C等级），用于评估肿瘤患者的纵向神经认知评估和结构级剂量学。该系统基于恶性胶质瘤前瞻性试验中的方法建立，其中实施了我们定义为A级的神经认知测试（包含基线评估和结构特定剂量学）。此外，在大量长期研究低级别胶质瘤患者的治疗效果文献中也应用了A级评估方法。在这种情况下，B级和C级测试（=无基线值）可以在回顾性研究中进行，但对于因果关系的确定价值有限。对于未来关于ND与剂量学相关性的研究，建议使用A级方法。另外，应提供包含可提取结构特定剂量学数据的个体患者资料，以便进行汇总分析。

与主要针对一般观察性研究设计的传统质量评估工具不同，这种分类系统直接关注与放疗剂量-效应分析相关的方法学要素。尽管较为简化，但该框架为在异质性领域中对证据进行分层提供了一种实用且可重复的方法。除了在本评价中的使用外，此类框架也可能成为未来研究放疗相关结构特异性神经毒性的实用工具。

尽管存在显著的方法学差异，但仍出现了一些一致的模式。各研究类别中均观察到了神经认知衰退的迹象：A级纵向研究报告20-33%的患者出现可测量的认知功能下降，B级研究显示大多数横断面队列存在损伤，C级研究则揭示了区域辐射暴露、影像学异常与认知功能障碍之间的间接关联。在所有治疗模式下，记忆障碍（尤其是言语学习能力）和延迟回忆能力是最常受影响的领域。这与海马体的已知作用一致，海马体是与ND最常关联的结构。

辐射诱导的神经毒性表现为早期和晚期效应的谱系，历史上从全脑角度理解，但现在越来越多地通过区域特异性脆弱性来解释。早期放疗后的认知缺陷通常归因于可逆的髓鞘脱失，而晚期血管介导的脑病则通常不可逆，与白质脑病、脑萎缩和进行性功能衰退相关[34][35][36]。许多研究表明区域放射敏感性不仅限于海马体，一些研究指出，颞叶、丘脑、小脑和额叶白质区域的高剂量照射与处理速度、执行功能、注意力、视空间能力、命名能力和运动灵巧性的损伤有关。

基于影像学的C级研究为辐射相关的神经认知衰退提供了一些机制支持。白质纤维束（包括扣带回和跨半球通路）在弥散张量成像（DTI）上显示出与剂量相关的微结构损伤（如降低的FA值、增加的MD值），这些变化与处理速度减慢和视觉扫描注意力受损相关。灌注和代谢成像显示出互补的剂量-反应模式，较高区域剂量与相对脑血容量（rCBV）降低、平均通过时间（MTT）和峰值时间（TTP）延长以及N-乙酰天冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）或氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取减少相关，支持着跨越相互连接脑网络的多模态结构、血管和代谢损伤。这些发现可能表明放疗后的ND反映了涉及边缘系统、丘脑皮层和小脑电路的分布式网络损伤，而不仅仅是孤立的海马体损伤，并支持将先进成像技术整合到临床实践中的临床应用，从而可能实现ND特征的早期检测，并促进早期神经保护或康复策略的实施。这一点尤其适用于那些被认定为ND高风险的患者，如老年患者、左侧肿瘤患者或有癫痫病史的患者[8][19][24][29]。

关于ND的时间进程，一些患者在短期随访期间认知功能稳定甚至略有改善，这可能反映了肿瘤控制或症状缓解；而另一些患者则在数年后出现认知功能下降，这与已知的延迟放射效应（如血管损伤和进行性白质损伤）一致。然而，本评价中包含的大多数纵向研究仅评估了放疗后1-18个月内的神经认知结果，超过两年的随访通常限于横断面分析。这种相对较短的观察期很可能低估了晚期神经毒性，并限制了假设的区域剂量阈值的可靠性。因此，进行超过2-5年的长期前瞻性随访对于准确描述延迟的神经认知衰退和验证剂量-反应关系至关重要[37]。

本评价中包含的区域剂量学研究主要用于生成假设，这突显了需要使用来自大型随机试验的剂量学数据集进行前瞻性验证的必要性。现有证据受到多种方法学限制的制约，这些限制降低了研究的可靠性和可比性。大多数队列规模较小且为单中心研究，这降低了统计功效和普遍性，并引入了中心特定的影像协议、轮廓绘制、神经认知测试和放疗计划的变异性。只有28项研究中的一项符合A级标准，提供了包含基线测试和可提取器官-at-risk（OAR）级剂量的纵向神经认知评估；其余研究为B级或C级，依赖横断面测试或间接影像学关联，因此提供的证据级别较低。神经认知评估高度异质，至少使用了20种不同的测试方法，尽管HVLT-R、TMT A/B和MoCA最为常见；只有五项研究应用了全面的多领域评估工具包。评估的时间点也存在很大差异：大多数纵向研究在放疗后基线和6-12个月时评估认知功能，而超过两年的随访主要限于横断面设计，这限制了早期与晚期衰退的区分。只有五项研究将结果与健康对照组进行了基线比较，从而限制了将治疗相关变化与肿瘤相关变化、手术相关变化、水肿相关变化或共病相关变化区分开来的能力。

肿瘤类型之间的差异也可能导致神经认知结果的差异。除了原发性颅内肿瘤和脑转移瘤，我们还纳入了头颈部癌症的研究，因为我们的评价采用了技术上特定于器官（而非肿瘤）的方法。在这些情况下，相邻的脑结构（如颞叶、边缘系统和小脑）可能会受到显著的间接辐射暴露，为在没有内在脑肿瘤参与的情况下研究区域剂量-反应关系提供了额外的临床模型。首先，在全脑放疗（WBRT）环境中，支持保护性治疗策略的证据最为有力，随机试验表明这种策略能够显著保持记忆功能。相比之下，在较小的观察性队列中报告的额外结构特异性关联应被视为探索性的，而非经过验证的计划限制。来自主要随机试验的发现为区域放射敏感性提供了背景信息。在海马体保护性WBRT中，RTOG 0933和NRG CC001试验表明，保护海马体能够改善脑转移瘤患者的认知结果[38][39]。相比之下，本评价中包含的较小规模研究中报告的神经认知衰退发生率通常高于这些大型试验观察到的率，范围大约在10%-30%之间。这种差异可能是多因素造成的，可能反映了方法学差异而非真正的生物学差异。潜在的贡献因素包括发表偏倚、小规模队列中效应的高估、认知测试工具的敏感性有限，以及大型随机试验中的严格入组标准，这些都可能减弱了对细微认知变化的检测。其次，在原发性脑肿瘤的局部放疗中，结构特定的剂量-效应关系可能受到肿瘤进展、手术腔效应、癫痫发作负担、皮质类固醇使用和异质性系统性治疗的影响。只有少数III期胶质母细胞瘤试验报告了神经认知结果，这些试验通常显示较低的认知功能下降率（RTOG 0525、RTOG 0825 [40][41]）；同样，CETEG NOA09试验报告称在48个月内未观察到显著认知功能下降[42]。长期低级别胶质瘤数据表明，只有少数患者在超过5年的长期随访中出现可测量的认知功能恶化[37][43]。值得注意的是，EORTC 22033低级别胶质瘤试验的事后分析显示，基于脑转移瘤试验得出的正常组织并发症概率模型的海马体剂量限制并不能预测18个月时的认知功能下降。尽管双侧海马体接受了47.2 EQD2 Gy的中位剂量，且模型预测的多数患者记忆损伤风险超过99%，但只有7名患者表现出显著的认知功能下降[30]。不幸的是，大多数其他主要试验并未一致报告详细的器官-at-risk特定剂量学数据，限制了进一步的比较分析。最后，虽然鼻咽癌队列为无内在脑肿瘤干扰的间接脑部辐射提供了有用的模型，但将这些发现外推到原发性脑肿瘤人群时应谨慎，因为放疗剂量、系统性治疗和患者特征的差异可能限制了普遍性。因此，从临床角度来看，目前仅WBRT期间保护海马体是唯一有随机证据支持的神经认知保护策略。其他脑结构的剂量-反应关联仍应在前瞻性研究中得到验证。

除了剂量学参数外，几个临床混杂因素显著影响神经认知结果。年龄较大和教育水平较低的患者通常表现出较差的神经认知结果。肿瘤位置也起了一定作用，颞叶和左侧半球的病变与较差的记忆和语言能力相关。肿瘤复发是许多研究中一个被忽视的主要混杂因素，这使得难以区分放射引起的认知衰退与肿瘤进展。只有17项研究在认知评估时排除了疾病进展的影响；然而，与亚临床或后续进展相关的残留混杂因素并未量化。此外，系统性治疗数据通常仅限于化疗暴露的二元报告，阻碍了特定药物或剂量依赖性分析，只有两项研究报告化疗患者出现更差的神经认知结果。抗癫痫药物的使用、癫痫发作负担和抑郁症状是重要的解释因素和潜在的中介变量，但捕捉这些因素的态度并不一致，例如只有一项研究显示抑郁症状与ND之间存在关联[5]。在少数研究中，抗癫痫药物（AEDs）的使用和癫痫发作的存在与注意力或视空间记忆的下降相关，抗癫痫药物本身也被认为可能是认知下降的促成因素[5][29]。皮质类固醇的使用、切除腔效应和分子亚型未得到一致报告，大多数研究未包含此类信息，因此无法在各研究之间进行适当调整。鉴于我们分析的局限性，我们建议在未来的研究中应记录并考虑年龄、教育水平、ECOG评分、肿瘤位置/侧别、疾病进展/复发、化疗/系统性治疗、手术/手术效应、癫痫发作和抗癫痫药物（AEDs）以及抑郁症状等混杂因素，以便最终进行准确的NTCP评估。

本评价指出了未来研究的几个重点。需要多中心、特定于肿瘤的前瞻性研究，采用A级方法进行协调的神经认知测试、标准化的OARs界定、预定义的认知终点和统一的影像学协议，以精炼剂量限制并减少欧洲各地存在的中心间差异[43]。人工智能的进步可能有助于准确高效地分割大量脑亚结构，从而实现大规模的剂量-反应建模[26][44][45]。超过两年的长期随访至关重要，因为延迟的血管损伤和白质变性会导致晚期认知衰退[37]。如上所述，混杂因素的登记仍然非常重要。此外，质子治疗的角色也尚未得到充分研究，尽管有四项研究纳入了接受质子治疗的患者，但没有一项研究报告了单独的认知结果[44]。鉴于质子能够减少关键结构的低剂量暴露，需要进行严格的比较研究。最后，纳入患者和代理人报告的认知结果将提供补充的、以患者为中心的见解，并更好地结合客观的神经认知测试结果[32][37][41][42][45]。同样，这些测试建议也适用于我们的评价范围之外的药理神经保护策略。

总之，有证据表明，脑部放疗后的神经认知衰退反映了剂量依赖性损伤在海马体及海马体外脑结构、白质纤维通路和功能网络中的复杂相互作用。然而，除了海马体及其保护策略外，关于区域剂量-效应关系的现有证据主要仍处于探索性和假设生成阶段。虽然海马区的剂量测量与记忆功能的结果之间显示出最一致的关联，但其他脑区的剂量阈值稳定性仍然非常有限。除了前瞻性研究之外，还需要大规模（汇总）的数据集，其中包括统一的神经认知测试、特定脑区的剂量测量、先进的成像技术以及对混杂因素的全面报告，这些都将对于验证这些观察结果、完善剂量限制，并最终改善接受脑放疗患者的长期神经认知功能至关重要。

CRediT作者贡献声明：
Andrada Turcas：撰写初稿、项目管理、方法学设计、研究实施、数据分析、数据整理、概念构建。
Aoife Williamson：撰写初稿、方法学设计、研究实施、概念构建。
Nils Gleim：撰写初稿、方法学设计、研究实施、概念构建。
Tomas Kazda：撰写与编辑、概念构建。
Sharon Fernandez：撰写与编辑。
Harat Maciej：撰写与编辑、概念构建。
Maximilian Niyazi：撰写初稿、方法学设计。
Clemens Seidel：撰写初稿、项目指导、方法学设计、研究实施、概念构建。
Giuseppe Minniti：撰写与编辑、项目指导、方法学设计、概念构建。