通过先进的磁共振成像技术揭示的儿童脑部放射治疗对脑血管的影响与剂量相关：AVARTHEC研究

《Radiotherapy and Oncology》：Dose-dependent cerebrovascular impact of pediatric brain radiotherapy revealed by advanced MRI: the AVARTHEC study

　　安妮·拉普里（Anne Laprie）| 琳·克劳德（Line Claude）| 埃马纽埃尔·德桑德斯（Emmanuel Desandes）| 克莱尔·阿拉佩蒂特（Claire Alapetite）| 萨宾·卡龙（Sabine Caron）| 奥黛丽·乔兰（Audrey Jorand）| 朱莉·勒苏尔（Julie Leseur）| 乔治·诺埃尔（Georges Noel）| 斯蒂芬·苏皮奥（Stephane Supiot）| 莱蒂西亚·帕多瓦尼（Laetitia Padovani）| 玛丽·坎塔卢布（Marie Cantaloube）| 雅斯敏·拉萨森-拉姆沙德（Yasmin Lassen-Ramshad）| 皮埃尔-伊夫·邦迪奥（Pierre-Yves Bondiau）| 阿梅里·于谢（Aymeri Huchet）| 法蒂玛·滕萨乌蒂（Fatima Tensaouti）| 瓦莱丽·贝尔尼耶（Valérie Bernier）
法国图卢兹奥克诺波尔克劳迪乌斯·雷高大学癌症研究所放射肿瘤科

**摘要**
**背景与目的**
本研究旨在描述儿童癌症幸存者（CCS）在接受脑肿瘤放疗后出现脑血管疾病（CVD）的临床、影像学及剂量特征，评估不同肿瘤类型的患病率，并分析其对生活质量（QoL）的影响。

**材料与方法**
这是一项多中心前瞻性研究，研究对象为1990至2002年间接受放射治疗（RT）的脑肿瘤患者。我们分析了患者的临床结局、生活质量、社会人口学信息、放疗剂量以及利用血管磁共振成像（angio-MRI）发现的微出血和海绵状血管瘤情况。

**结果**
共评估了163名患者。放疗时的中位年龄为9.2岁（范围1.3–18.9岁），纳入研究时的中位年龄为24.0岁（范围12–35岁），放疗与纳入研究之间的时间间隔中位数为15年。最常见的原发肿瘤类型为髓母细胞瘤（40.5%）、星形细胞瘤和胶质瘤（19%）、生殖细胞瘤（15%）以及室管膜瘤（11%）。
在131名患者（80%）中诊断出210处异常，其中主要为海绵状血管瘤（68.5%）和微出血（21%）。71名患者的血管异常情况得到了剂量数据。海绵状血管瘤的平均辐射剂量中位数为40.25 Gy，微出血为39.5 Gy，动脉狭窄为39.5 Gy。在评估生活质量的8个方面中，有6个方面在放疗前后没有变化。患者对提供的信息表示高度满意。

**结论**
中位随访时间为15年后，80%的CCS患者出现了脑血管异常，这些异常主要发生在接受了平均40.25 Gy辐射的小血管区域。不同肿瘤类型的患病率从髓母细胞瘤的92.4%到颅咽管瘤的50.0%不等。需要制定相关指南，以明确风险器官、并进行专门的MRI序列筛查以监测脑血管异常。

**引言**
脑肿瘤是儿童和青少年中最常见的实体瘤，放疗是多数病例中的综合治疗手段之一。尽管生存率有所提高，但长期生存者仍面临严重的晚期并发症，包括神经血管系统问题。
儿童脑肿瘤放疗后的神经血管系统晚期并发症包括大血管和小血管疾病：大血管疾病会导致颅内动脉狭窄或闭塞（如烟雾病，这会增加短暂性脑缺血发作、颅内出血和中风的风险）[2][3][4]；小血管疾病则表现为微出血、海绵状血管瘤及白质病变，这些变化反映了早期脑老化及神经认知功能下降[5][6]。与局部放疗相比，颅脊部放疗后小血管疾病更为常见[6]。
在随访初期通常会进行影像学检查，但通常不会系统地检测放疗前后的血管状况。一旦患者肿瘤缓解，后续的影像学随访频率会降低。
由于脑血管对辐射剂量的反应机制尚不明确，本全国性多中心横断面研究的目的是：
a) 调查儿童脑肿瘤放疗后脑血管疾病的发病率；
b) 描述脑血管疾病的特征及其与剂量的关联；
c) 评估其对生活质量的影响。

**研究程序**
本研究已获得法国国家伦理委员会和负责保护个人数据的主管部门（“国家信息与自由委员会”CNIL）的批准，因为数据由法国儿童肿瘤协会的全国实体瘤登记系统进行处理。

**患者纳入标准**
符合以下条件的患者有资格参与研究：
- 儿童和青少年脑肿瘤的幸存者；
- 放疗时年龄小于18岁；
- 在法国儿童癌症协会SFCE指定的12个儿科放射肿瘤中心之一接受过局部或全脑放疗（治疗时间在1990年1月1日至2002年12月31日之间）；
- 已签署知情同意书。

**排除标准**
孕妇；有脑部MRI禁忌症（如植入物）的患者；拒绝参与的患者。

**患者选择与研究流程**
患者接受放射肿瘤科医生或儿科肿瘤科医生的临床评估，并进行多模态MRI检查。记录治疗并发症、长期随访情况、最后一次MRI的时间及结果，以及患者的健康相关生活质量（QoL）问卷（36项简短形式调查SF-36）[7]，同时收集新的个人和家族医疗信息及当前的社会人口学数据。
临床检查内容包括体重、身高、ECOG评分及神经系统检查。

**影像学检查**
MRI检查采用标准协议，使用1.5 T磁场强度的扫描仪和头部线圈进行。所有患者均在同一台MRI仪上接受检查。
MRI序列包括：轴向T1序列、轴向FLAIR序列、轴向DWI序列（含ADC图）、轴向T2*序列以及Willis环的三维MR血管造影（TOF）。
所有患者的切片数量和间距均为一致（切片厚度：5 mm）。

**数据验证与分析**
通过中央化影像学评审确认当地神经放射科医生的诊断结果，并召开共识会议解决争议。异常结果被分类为动脉瘤、微出血、静脉异常、海绵状血管瘤、动静脉畸形（AVM）、烟雾病、动脉狭窄或出血。

**放射治疗数据**
剂量信息包括放疗类型、治疗靶区体积、总剂量及每次放疗的剂量。治疗时期涵盖2D或3D适形放疗时代。血管病变的剂量通过剂量学重建确定，参数包括Dmax、Dmean和V60Gy。

**生活质量评估**
在纳入研究时（t0，即MRI结果公布前）和MRI结果告知患者后（t1）对健康相关生活质量（HRQoL）进行评估。t0与t1之间的时间间隔中位数为1.8个月（平均值3.4个月，标准差4.8个月，范围0–24.2个月）；60名患者（36.8%）在同日完成了两份问卷调查。SF-36问卷已针对法语患者进行了验证和文化适应[1][7]，用于评估8个健康方面的情况，评分范围0–100分。

**统计分析**
分类数据以频率和百分比呈现。数值数据以平均值和标准差表示。使用重复测量ANOVA分析基线（t0）与放疗后（t1）的生活质量差异。通过独立样本t检验或Mann-Whitney检验比较有无血管异常患者的生活质量差异。显著性阈值：p < 0.05。所有分析均使用SAS软件完成。

**结论**
2011年1月26日至2014年7月15日期间，共有173名患者符合纳入标准，最终有163名患者被纳入分析（7名患者拒绝MRI检查，3名患者不符合排除标准）。具体数据见图1。

**图表说明**
- 图1：研究流程图。
- 表1：患者特征及接受的 treatments。
- 表2：患者基本信息及接受的 treatments。

**结论**
放疗后的患者中，80%出现了脑血管异常，这些异常主要发生在接受了平均40.25 Gy辐射的小血管区域。不同肿瘤类型的患病率差异较大（髓母细胞瘤为92.4%，颅咽管瘤为50.0%）。需要制定指南，以明确风险器官、制定随访方案并使用专门的MRI序列进行脑血管异常筛查。每位患者中血管异常的数量，按肿瘤类型划分 — n（占亚组的百分比）。
肿瘤类型 | 0处异常 | n（%）| 1处异常 | n（%）| 2处异常 | n（%）| 3处异常 | n（%）| 4处异常 | n（%）| 5处异常 | n（%）| 总计n
--------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------|---------
髓母细胞瘤 | 5 | (7.6%) | 38 | (57.6%) | 11 | (16.7%) | 6 | (9.1%) | 5 | (7.6%) | 1 | (1.5%) | 66
星形细胞瘤和胶质瘤 | 12 | (28.6%) | 17 | (40.5%) | 6 | (14.3%) | 5 | (11.9%) | 1 | (2.4%) | 1 | (2.4%) | 42
生殖细胞瘤 | 7 | (29.2%) | 11 | (45.8%) | 4 | (16.7%) | 1 | (4.2%) | 0 | 24
室管膜瘤 | 4 | (22.2%) | 9 | (50.0%) | 2 | (11.1%) | 3 | (16.7%) | 0 | 0 | 18
颅咽瘤 | 2 | (50.0%) | 2 | (50.0%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4
其他 | 2 | (22.2%) | 7 | (77.8%) | 0 | 0 | 0 | 9 | 0 | 0 | 32
总计 | 32 | (19.6%) | 84 | (51.5%) | 23 | (14.1%) | 15 | (9.2%) | 7 | (4.3%) | 2 | (1.2%) | 163

*“abn”表示异常/异常情况。“其他”（n=9）包括垂体腺瘤、脉络丛癌、脑膜肉瘤。百分比是每个肿瘤亚组内的百分比之和。

异常的发生与年龄、化疗或烷化剂的使用无关。由于NF1患者数量较少，无法评估NF1状态的影响。放疗开始年份与随访期间诊断出的异常数量/类型之间没有相关性（见补充图1）。无论考虑所有患者还是仅考虑那些被诊断为异常的患者，生活质量（HRQoL）在研究基线和研究结束时没有显著差异。t0和t1时期的HRQoL评分相同，除身体健康（Role-Physical RP）外，异常患者的总体健康状况略高。

**讨论**
在这项前瞻性多中心横断面研究中，我们分析了12年内接受治疗的患者，放疗后的中位随访时间为15年，发现大多数幸存者存在放疗后的脑部血管异常，最常见的是海绵状血管瘤。所有异常的平均剂量中值为40 Gy，最低剂量中值为12 Gy。从2D放疗技术转换为3D放疗技术后，异常情况没有变化。我们的研究证实了大脑小血管中血管疾病的高发率。

我们的结果与Trybula等人[9]、[10]以及Haddy等人[17]的研究一致，并提供了额外的见解。尽管Haddy等人基于剂量模型强调了放疗对脑血管的晚期影响，但我们的研究通过对每种血管异常相关的辐射剂量进行了详细分析，进一步加深了这一认识。虽然我们的研究中没有发生与出血相关的死亡病例，但大规模人群中出血性死亡的风险已知在1%[1]至6.7%[9]之间。鉴于血管事件的风险，筛查的益处仍存在争议。虽然Haddy等人[10]建议进行筛查，但Becker等人[11]基于36名患者的回顾性分析并不支持这一观点。Trybula等人的研究描述了剂量对血管的影响，但没有比较质子治疗与光子治疗的效果[9]。尽管我们的患者没有接受质子治疗，但已有研究详细描述了质子治疗后大血管脑血管病的发生情况[12]，并且放射诱导的脑血管病变与血管结构中的LETd值相关[13]。质子治疗通过快速降低剂量梯度，可以减少正常脑组织暴露于中等剂量（36–40 Gy）的体积，从而可能降低小血管疾病的风险[1]。血管疾病的风险与剂量呈正相关，与暴露时的年龄呈负相关[14]。然而，当大脑中央区（CoW）或视交叉的平均剂量超过52 Gy时， moyamoya综合征的风险增加[15]，其发病率与光子治疗相当。

该队列中小血管疾病（海绵状血管瘤、微出血）与大血管疾病（动脉狭窄）的发病率差异反映了这些血管结构的放射敏感性差异：小血管在中等剂量（约40 Gy平均剂量）下更容易受到辐射引起的内皮损伤，而大口径动脉似乎需要更高的剂量阈值（>50–52 Gy）才会出现狭窄，这与最近的约束建议一致。基于2D/3D放疗剂量评估的回顾性剂量学分析应在此背景下解读，因为现代的剂量-体积约束分析可以提供更精确的风险预测。

异常检测的分布显示，即使在放疗后20年以上（26%的微出血阳性患者随访时间≥20年），仍能检测到微出血，这表明风险并未趋于平稳。这种持续检测到的情况可能是由于新出现的病变，还是观察者对先前亚阈值变化的敏感性提高，目前无法通过这种横断面设计来确定。

本研究存在几个局限性。首先，由于我们优先考虑了随访时间较长的病例，其中一些病例发生在全面的数字化存档之前，因此一些剂量分布仅来自剂量计划或治疗区域的纸质副本。尽管3D放疗是主要技术，但2D时期的数据并不能完全适用于现代放疗。然而，儿童脑部放疗后的神经认知缺陷是多因素影响的，最近的一项回顾性研究表明，脑血管疾病和痴呆的风险因素与认知障碍相关[21]。因此，未来的神经认知研究应包括血管评估。

另一个局限性是数据采集（2011–2014年）与发表之间的时间间隔较长。现代MRI扫描仪，尤其是采用 susceptibility-weighted imaging (SWI) 的3T扫描仪，对小血管病变的敏感性显著提高[16]。我们在1.5T扫描仪上使用T2*序列获得的结果可能低估了该人群中脑血管异常的真实发病率。SWI技术可以进一步细化长期生存者的风险分层，进一步支持更新随访方案的必要性。

我们的研究有几个优势。首先是前瞻性、多中心、横断面的设计。此外，该研究专门分析了由脑部放疗引起的血管异常，排除了接受过胸部和/或颈部放疗的幸存者。我们还为大多数患者进行了剂量重建，包括为治疗淋巴瘤或髓母细胞瘤而接受过胸部和/或颈部放疗的幸存者——但并非所有患者都进行了剂量重建，因为一些治疗计划是在可检索的通用放疗数据格式出现之前制定的。此外，我们的研究采用了统一的图像采集协议，能够检测大血管和小血管异常。所有参与中心的采集方式完全相同，包括切片厚度（5 mm）。我们还分析了随访时间非常长的患者，特别是那些在手术和/或Willis环区域接受放疗的患者[22]。第三个优势是系统地识别了中风[22]。

我们的发现突显了专门用于检测和表征血管异常的MRI技术的关键作用。总之，先前的研究指出，迫切需要制定统一的指南，利用剂量-反应数据来优化儿童癌症幸存者的随访方案[22]。提高人们对放疗前进行血管成像重要性的认识至关重要。SIOP-E的放射肿瘤工作组最近进行了一项关于血管晚期效应的欧洲调查[23]，结果显示，只有少数儿科放射肿瘤学家在放疗前进行了血管成像，并且大脑中央区通常没有纳入临床方案（在39项正在进行的研究中有28项），也没有受到剂量限制（在39项研究中中有31项）。

减少放疗后血管异常风险的一个明显步骤是系统地勾画大脑中央区[24]的轮廓，使用适应性的MR序列进行规划，将这一区域的剂量限制设置得尽可能低，并考虑儿童和成人之间的解剖学差异[25]、[26]。此外，AI驱动的自动勾画系统[27]可以加速这一过程（随后需要人工验证[28]）。此外，应向患者和/或其家长提供关于血管异常的长期风险的信息，以及大血管和小血管异常及其风险概率的具体信息。应给出健康饮食、戒烟和定期运动的建议，特别是对于有患大血管疾病风险的患者。我们还可以进一步了解应适用于特定器官反应组织的剂量限制，特别是大脑中央区，正如全球PENTEC倡议[29]以及Waxer等人[30]所尝试的那样，他们提出了一个基于大脑中央区或替代结构剂量来预测脑血管毒性发生率的模型。

那么，如何治疗这些血管病变就成了一个问题。最近发表的试验评估了在不同情况下（无脑部放疗史的成人）的治疗效果[31]、[32]。根据我们的发现和文献回顾，我们建议：所有接受过放疗的儿童脑肿瘤长期生存者每5年进行一次T2* SWI序列的常规随访MRI。鉴于观察到的高血管异常发生率，接受髓母细胞瘤或室管膜瘤治疗的患者应考虑更密集的监测（每2–3年一次）。对于出现广泛或进行性血管异常的患者，或有其他血管风险因素（高血压、烟草使用、NF1）的患者，应进行多学科咨询。需要一个前瞻性的欧洲登记系统来正式制定风险分层的随访指南。

**结论**
在这项前瞻性多中心横断面研究中，放疗后中位随访时间为15年，80%的幸存者出现了脑血管异常，主要为海绵状血管瘤和微出血，平均剂量中值约为40 Gy。不同肿瘤类型的发病率范围从髓母细胞瘤的92.4%到颅咽瘤的50.0%，反映了照射体积和总剂量的影响。需要制定指南，明确风险器官的界定、随访方法以及使用专门MRI序列进行脑血管异常的筛查。此外，还应制定针对长期生存者的脑血管异常筛查指南。