关于镰状细胞病患者红细胞中线粒体存在的最新研究进展：红细胞与网织红细胞的病理生理机制、治疗策略及未来研究方向

《Seminars in Fetal and Neonatal Medicine》：Evolving Insights into Mitochondrial Presence in RBC in Sickle Cell Disease: Red Blood Cell and Reticulocyte Pathophysiology, Therapeutic Strategies, and Future Directions

　　Yaw Ansong-Ansongton | Daisy Zapet Bamac | Angela Rivers
UCSF Benioff 儿科医院 - 奥克兰，儿科，加利福尼亚州奥克兰，美国

**摘要**
近期对镰状细胞病（SCD）病理生理学的理解进展揭示了成熟红细胞中异常线粒体滞留的关键作用。本综述探讨了线粒体清除障碍如何通过多种机制（包括氧化应激、代谢功能障碍和免疫激活）促进疾病进展。我们回顾了来自人类研究和动物模型的证据，表明滞留的线粒体仍然具有功能性，并会导致细胞损伤。此外，我们还强调了网织红细胞中活跃的线粒体也会对 SCD 产生不利影响，加剧氧化应激并促进细胞过早损伤。本文还探讨了针对线粒体功能障碍的治疗策略，包括丙酮酸激酶激活和线粒体自噬增强方法。了解这些机制为 SCD 及相关疾病的治疗提供了新的机会。

**引言**
镰状细胞病（SCD）是一个严重的全球健康问题，影响着大约 10 万美国人和全球数百万患者。这种遗传性血红蛋白疾病主要影响非洲、地中海和南亚裔人群，导致显著的发病率和寿命缩短 [1,2]。从分子层面来看，SCD 是由 β-珠蛋白基因中的单点突变引起的，该突变使血红蛋白分子中的 β6 位点的缬氨酸被谷氨酸取代。这一突变导致血红蛋白 S (HbS) 的形成，其生物化学和物理性质与正常血红蛋白 A 不同 [1,2]。在缺氧条件下，HbS 分子会发生聚合，形成僵硬的纤维，使红细胞呈现特有的镰状形态。这一病理过程会引发一系列事件，最终导致血管阻塞危象，这是 SCD 病理生理学的标志。SCD 的临床表现多种多样且严重，包括慢性溶血性贫血、急性和慢性疼痛发作、多器官损伤以及显著缩短的寿命。患者需要反复住院治疗，生活质量较差，并且医疗资源消耗巨大 [1–3]。虽然存在造血干细胞移植和基因治疗等根治性方法，但它们存在局限性：造血干细胞移植受供体可用性的限制；基因治疗由于成本高昂、需在认证的治疗中心进行、治疗过程复杂以及严格的适应症要求（如排除存在严重器官损伤或其他特定疾病的患者）而受到限制。此外，这些方法在器官损伤发生之前效果最佳，因此迫切需要能够保护器官功能的疗法 [4]。尽管近期在治疗方面取得了进展（如羟基脲、L-谷氨酰胺、CRIZANLizumab 和靶向治疗），但仍有许多未满足的医疗需求。目前，止痛治疗仅能缓解症状，而不能解决根本病因，许多患者仍会经历严重的并发症。针对特定病理生理机制（如线粒体功能障碍）的新治疗方法的出现为改善疾病管理带来了希望 [5,6]。

**过去十年的研究进展**
最近的研究揭示了 SCD 中一个关键的病理机制：成熟红细胞和网织红细胞中线粒体的异常滞留。在正常红细胞生成过程中，线粒体会在红细胞成熟过程中被系统清除。然而，在 SCD 中，由于线粒体自噬缺陷和应激性红细胞生成，线粒体会持续滞留在成熟红细胞和循环中的网织红细胞中。线粒体的存在会导致膜通透性增加和损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。线粒体 DAMPs（包括线粒体 DNA [mtDNA]）会产生游离的循环 DNA，从而促进 NET 形成。这种滞留还会增加红细胞和网织红细胞中的活性氧（ROS）生成和氧气消耗，形成了氧化应激和细胞功能障碍的破坏性循环 [6–10]。值得注意的是，SCD 小鼠和人类样本中的血小板表现出较高的能量状态和增强的糖酵解活性，但它们也表现出复合物 IV 的功能障碍，表明其代谢受损。此外，间充质干细胞暴露于血红素后会发生 Cx43 表达减少和巨核细胞向红细胞中转运线粒体的能力下降 [8–10]。有趣的是，血小板和红细胞共享同一祖细胞系列；但本综述将仅关注红细胞及其相关机制。

**综述内容**
本综述探讨了 SCD 中成熟红细胞和网织红细胞中线粒体存在的最新认识，以及这种异常存在如何通过多种途径（包括氧化应激、代谢功能障碍和炎症反应）促进疾病进展。了解这些机制对于开发能够中断病理进程并改善患者预后的靶向疗法至关重要。

**部分内容摘要**
- **正常红细胞生成过程中的线粒体调节**：在正常的红细胞发育过程中，线粒体会受到精确调控，以确保红细胞的正常成熟。早期红细胞生成需要强健的线粒体功能来产生能量并进行代谢信号传导。随着细胞向终末分化阶段发展，程序性线粒体清除对于生成适合氧气运输的成熟红细胞至关重要。
- **镰状细胞病中的线粒体滞留**：SCD 红细胞中的线粒体滞留似乎涉及应激性红细胞生成和自噬蛋白的失调，但这些因素之间的因果关系尚不明确。仅应激性红细胞生成本身就可以导致线粒体滞留——无镰状血红蛋白的贫血小鼠与 SCD 小鼠表现出相似的线粒体滞留水平，表明在贫血压力下加速的红细胞生成会导致线粒体滞留，而与基因突变无关。
- **线粒体作为损伤相关分子模式（DAMPs）在 SCD 中的作用**：cf-mtDNA 的主要来源是 SCD 患者的红细胞（RBCs），这些红细胞在成熟过程中异常滞留线粒体 [10]。循环中的游离 DNA（cfDNA）被认为是 SCD 中慢性炎症状态的关键因素，它作为一种促炎性的损伤相关分子模式（DAMP）发挥作用。SCD 患者的血浆中 cf-mtDNA 水平升高。
- **羟基脲的治疗效果**：羟基脲是一种获得 FDA 批准的口服药物，用于治疗镰状细胞病（SCD），它通过抑制核糖核苷酸还原酶（参与 DNA 合成的关键酶）来发挥作用，从而在骨髓中引发应激反应并增加胎儿血红蛋白（HbF）的生成。HbF 水平的升高可以减少镰状血红蛋白的聚合，从而降低红细胞变形并改善组织供氧。临床试验证明了其有效性。

**超越 SCD 的治疗潜力**
针对红细胞中线粒体功能障碍的治疗方法不仅适用于 SCD，还适用于其他贫血疾病，如 β-地中海贫血、Diamond-Blackfan 贫血（DBA）、系统性红斑狼疮（SLE）和遗传性球形红细胞增多症。Diamond-Blackfan 贫血（DBA）表现出显著的红细胞线粒体功能障碍和氧化磷酸化受到抑制 [42,84,85]。β-地中海贫血中的珠蛋白聚集可通过泛素介导的蛋白酶解得到缓解 [12,42]。

**结论**
镰状红细胞（RBCs）中的线粒体滞留可能是 SCD 中血管损伤和器官功能障碍的关键驱动因素。红细胞内的功能异常线粒体会产生过量活性氧（ROS），导致氧化应激，损害内皮细胞并引发炎症。这些滞留的线粒体会破坏钙平衡，导致细胞内钙积累，进而引发磷脂紊乱、红细胞脱水等病理变化。

**作者贡献声明**
Yaw Ansong-Ansongton：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、概念构建。
Daisy Zapet Bamac：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、概念构建。
Angela Rivers：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、概念构建。

**利益冲突声明**
作者声明不存在可能影响本文研究工作的已知财务利益或个人关系。