HbSC疾病的悖论：其实并非那么良性

《Seminars in Fetal and Neonatal Medicine》：The Paradox of HbSC disease - Not so benign after all

　　

Randolph B Lyde | Enrico M Novelli

匹兹堡大学医学中心内科血液学/肿瘤学部门

摘要

镰状细胞病（SCD）是一组遗传性血红蛋白疾病，其特征是至少存在一个携带镰状血红蛋白（HbS）突变的β-珠蛋白基因。在各种基因型中，纯合子HbSS变异体一直是临床和基础科学研究的主要对象。由于人们认为复合杂合子基因型——血红蛋白S/血红蛋白C（HbSC）相对“较轻”，因此它没有受到与HbSS相同程度的研究关注。通过分析病理生理学和临床证据，本文质疑HbSC疾病是SCD的“较轻”亚型的观点，而是认为它是一种具有自身独特临床挑战的疾病，需要专门的管理。本文将强调HbSC疾病确实表现出显著的发病率和死亡率，并对其临床意义提供见解。本文的核心焦点将是HbSS和HbSC基因型的比较。

引言

镰状细胞病（SCD）是一组遗传性血红蛋白疾病，其特征是至少存在一个携带镰状血红蛋白（HbS）突变的β-珠蛋白基因。在各种基因型中，纯合子HbSS变异体一直是临床和基础科学研究的主要对象。由于人们认为复合杂合子基因型——血红蛋白S/血红蛋白C（HbSC）相对“较轻”，因此它没有受到与HbSS相同程度的研究关注。

通过分析病理生理学和临床证据，本文质疑HbSC疾病是SCD的“较轻”亚型的观点，而是认为它是一种具有自身独特临床挑战的疾病，需要专门的管理。本文将强调HbSC疾病确实表现出显著的发病率和死亡率，并对其临床意义提供见解。本文的核心焦点将是HbSS和HbSC基因型的比较。

部分摘录

流行病学

在世界许多地区，HbSC约占SCD病例的25%到30%，尤其是在一些西非人群中其患病率更高¹。相比之下，HbSS变异体占SCD病例的60%到70%¹²。历史上，HbSC被认为比HbSS症状较轻。因此，转化研究和临床试验主要集中在HbSS上³。将HbSC疾病视为较轻微表型的观点主要基于以下发现：

红细胞脱水（干燥细胞症）

HbSC和HbSS疾病之间的一个区别在于HbC的功能及其与HbS的相互作用。HbC通过增加钾-氯化物共转运蛋白4（KCC4）和钙激活的钾通道的活性来促进红细胞脱水¹²。当钾离子离开细胞时，水和氯离子也会随之流出以维持电中性¹²。这反过来又提高了HbS的浓度，从而促进HbS聚合，并增加了即使在充足氧气条件下红细胞发生镰状变的可能

HbSC小鼠模型

镰状细胞病最早由James Herrick在1910年描述³⁶。1950年，HbSC被确认为由HbS和另一种不同血红蛋白基因（后来确定为HbC）的复合杂合子引起的独特表型³⁷。尽管这是一种单基因疾病且具有严重的表型特征，但直到20世纪90年代初才首次成功创造出HbSC的小鼠模型。

人源化HbSS小鼠已使用了至少30年。Berkeley（BERK）和Townes小鼠是最常用的模型之一

HbSC疾病在人类和HbSC小鼠模型中的其他临床表现和并发症

研究表明，HbSC患者的血管闭塞事件（VOEs）和住院率在频率和严重程度上与HbSS患者相当。

HbSC疾病的治疗和管理考虑

历史上，研究和治疗策略主要集中在HbSS上，HbSC患者大多被排除在外。HbSC在临床研究中的代表性不足导致针对HbSC的特异性疗法很少

结论

CRediT作者贡献声明

Randolph B Lyde：撰写——初稿编写，概念构思。Enrico M Novelli：撰写——修订与编辑，监督，概念构思。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Novo Nordisk、Novartis和Chiesi的咨询委员会成员/顾问